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研究表明乙肝病毒和丙肝病毒交叉感染确实是存在的[1-2].文献[3]研究表明,感染其中一种肝炎病毒会促进另一种肝炎病毒的感染.
研究表明乙肝与丙肝交叉感染患者相对于单独感染的患者更容易发生癌变[4],因此控制乙肝、丙肝的交叉感染显得尤为重要.交叉感染一直都是流行病学中很重要的研究方向,我们可以看到很多关于两种疾病或病毒交叉感染的模型[5-6],其中有关HBV-HCV交叉感染的模型研究几乎没有.从前面的描述可以看出HBV-HCV交叉感染是一个很重要的问题.因此本文在充分了解乙肝病毒和丙肝病毒的传播特点后,建立了一个带有治疗和疫苗注射的交叉感染模型.
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在下面的HBV-HCV交叉感染模型中我们假设两种病毒不会同时感染,不考虑垂直传播,不考虑因病致死率,乙肝、丙肝导致死亡原因都是免疫反应导致的死亡,病毒本身不直接致死,不考虑疾病复发(有时治好过后的免疫能力比打疫苗获得的免疫能力强),只患HBV的个体恢复后带有抗体因此可视作接种了乙肝疫苗的个体.模型包括6项,分别为:易感者S;只患HBV的患者中恢复的个体和疫苗接种个体的总和V;只感染HBV的个体Ib;只感染HCV的个体Ic;V中感染HCV的个体Icv;HBV-HCV交叉感染个体Ibc.在时间为t时总人口为N(t),且有
在时间为t时对易感者有一个常数输入率Λ,除了交叉感染阶段其他所有阶段死亡率为自然死亡率μ,交叉感染阶段死亡率为εμ,其中ε>1.由易感者S转移到Ib的感染率为
${\lambda _b} = \frac{{{\beta _1}{a_1}({I_b} + {\tau _1}{I_{bc}})}}{N} $ ,其中β1为有效接触率,a1为单位时间内一个感染HBV的患者与他人接触的次数,参数τ1≥1.同理,由易感者S转移到Ic或者从V转移到Icv的感染率为${\lambda _c} = \frac{{{\beta _2}{a_2}({I_c} + I_c^v + {\tau _2}{I_{bc}})}}{N} $ (乙肝疫苗的接种不影响丙肝的传播),这里的β2,a2与上面β1,a1有相似解释,并且也有参数τ2≥1.只感染HBV的个体又以α1λc的感染率重叠感染HCV进入交叉感染阶段,且参数α1>1.类似的,只感染HCV的个体以α2λb的感染率重叠感染HBV进入交叉感染阶段,且参数α2>1.该模型考虑了接种乙肝疫苗,易感者以接种率γ进入V,带有抗体的个体并不能终身免疫以转移率ψ进入易感阶段,带有乙肝抗体的个体V不再感染HBV,并且乙肝抗体不影响HCV的感染和治疗,因此V中个体仍然以λc的感染率感染HCV进入Icv阶段,Icv阶段的个体不再感染HBV.模型中参数r1,T1和T2分别代表了只感染HBV的个体恢复率,只感染HCV的个体治疗率和交叉感染个体治疗率.根据上面介绍建立以下动力学模型:
$ S\left( 0 \right) \ge 0, {I_b}\left( 0 \right) \ge 0, {\rm{ }}{I_c}\left( 0 \right) \ge 0, {I_{bc}}\left( 0 \right) \ge 0, {\rm{ }}I_c^v\left( 0 \right) \ge 0, V\left( 0 \right) \ge 0$ 为系统(2)的初始条件.为了保证模型的生物意义,我们的研究放在区域上,该区域为系统(2)的正不变集.
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因为系统(2)中的变量代表处于不同阶段的人口数,所以我们必须证明这些变量在t≥0时是正定的.与此同时也要证明变量在
$\mathscr{G} $ 内,即当t≥0时变量都是有界的.定理1 如果在初始条件
$S\left( 0 \right) \ge 0, {I_b}\left( 0 \right) \ge 0, {I_c}\left( 0 \right) \ge 0, {\rm{ }}{I_{bc}}\left( 0 \right) \ge 0, {\rm{ }}V\left( 0 \right) \ge 0, {\rm{ }}I_c^v\left( 0 \right) \ge 0 $ 下系统(2)的解$ (S\left( t \right), {I_b}\left( t \right), {I_c}\left( t \right), {\rm{ }}{I_{bc}}\left( t \right), {\rm{ }}I_c^v\left( t \right), V\left( t \right))$ 对于t≥0都是正的且有界的.证 用反证法易证系统(2)的解是正定有界的.
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系统(2)的无病平衡点为
下面求解系统(2)的基本再生数R0.这里的基本再生数被定义为一个感染者在其感染周期内感染的易感者个数,用文献[7]中的方法求解基本再生数,求得
$ {R_0} = {\rm{max}}\{ {R_1}, {\rm{ }}{R_2}\} $ ,其中定理2 当R0 < 1时系统(2)的无病平衡点X0局部渐近稳定,反之当R0>1时无病平衡点X0不稳定.
证 系统(2)在X0点的雅可比矩阵J(X0)为:
其中
当(3)式中R1 < 1,R2 < 1,即R0 < 1时,J(X0)对角线元素全为负,要证X0局部渐近稳定,只需证矩阵A的特征值实部全小于零.其中A为:
对矩阵A做相似变换,讨论X0的稳定性由矩阵
$ \mathit{\boldsymbol{\bar A, \hat A}}$ 决定.其中当R0 < 1时很容易证明
$ {\mathit{\boldsymbol{\bar A}}}$ 和$ {\mathit{\boldsymbol{\hat A}}}$ 的特征值实部全为负,则A的特征值实部全为负;当R0>1时矩阵A的特征值实部不全为负实部.因此当R0 < 1时,J(X0)的特征值实部全为负,此时无病平衡点X0局部渐近稳定;反之当R0>1时无病平衡点X0不稳定.为了得到无病平衡点X0的全局渐近稳定性假设有下面这个条件(H1):
定理3 当R0 < 1且条件(H1)满足时,系统(2)的无病平衡点X0是全局渐近稳定的.
证 由系统(2)在
$ \mathscr{G}$ 上的有界性$ N \le \frac{\mathit{\Lambda} }{\mu }$ 知,必有$V \le \frac{\mathit{\Lambda} }{\mu } - S $ ,将其带入系统(2)中第一个式子有$\frac{{{\rm{d}}S}}{{{\rm{d}}t}} \le \frac{{\left( {\psi + \mu } \right)\mathit{\Lambda} }}{\mu } - \left( {\psi + \mu + \gamma } \right)S $ ,从而$ S \le \frac{{\mathit{\Lambda} \left( {\psi + \mu } \right)}}{{\mu \left( {\psi + \mu + \gamma } \right)}} = {S_0}$ .又因为$ \frac{S}{N}$ 关于S单增,S取最大值S0时$ N = \frac{\mathit{\Lambda} }{\mu }$ ,由此可得$ {\left( {\frac{S}{N}} \right)_{{\rm{max}}}} = \frac{{\psi + \mu }}{{\psi + \mu + \gamma }}$ .定义Layunov函数
沿着系统(2)轨线的全导数为:
当R0 < 1和(H1)满足时L′≤0,且只有在Ib=Ic=Ibc=Icv=0时才有L′=0.由Lyapunov-LaSalle不变集原理知:当R0 < 1和(H1)满足时,系统(2)的无病平衡点X0在
$ \mathscr{G}$ 上是全局渐近稳定的.4地方病平衡点分析
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分析如下:
(ⅰ)
$ {\mathit{\boldsymbol{X}}_1} = ({S_1}, {I_{b1}}, {\rm{ }}0, {\rm{ }}0, {\rm{ }}0, {V_1})$ 为只感染HBV平衡点,设平衡点的值与感染力度λb*有关.有且当(3)式中R1>1时X1存在.
为了得到平衡点X1的局部稳定性,假设有下面这个条件(H2):
其中
定理4 当(3)式中R1>1且条件(H2)满足时,系统(2)的平衡点X1是局部渐近稳定的.
证 系统(2)在X1点的雅可比矩阵为J(X1),对J(X1)做相似变换可得到下面这个分块矩阵:
其中
在F1和F3中
$ C = \frac{{{r_1} + \mu }}{{{\beta _1}{a_1}\left( {\psi + \mu } \right)}}, {\rm{ }}D = \frac{{\lambda _b^ * }}{{{\beta _1}{a_1}\left( {\psi + \mu } \right)}}$ .当R1>1时,经过复杂的证明得到F1特征值实部全为负(这里的证明需要分析HBV子模型,根据子模型有病平衡点稳定性得到).当条件(H2)也满足时,容易得到-F3的对角线元素全为正,非对角线元素全为非正,且各阶顺序主子式都大于零.因此在这些条件下-F3为M矩阵.由M矩阵理论[8]知,矩阵F3为Hurwitz矩阵,其特征值实部全为负.综上,当R1>1且条件(H2)满足时,矩阵J(X1)特征值实部全为负,系统(2)的平衡点X1是局部渐近稳定的.
(ⅱ)
$ {\mathit{\boldsymbol{X}}_2} = ({S_2}, {\rm{ }}0, {I_{c2}}, {\rm{ }}0, I_{c2}^v, {\rm{ }}{V_2})$ 为只感染HCV平衡点,设平衡点的值与感染力度λc*有关.有当(3)式中R2>1时存在唯一的X2,此时
$\lambda _c^* = {\beta _2}{a_2} - ({T_1} + \mu ) $ .为了得到平衡点X2的局部稳定性,假设有下面这个条件(H3):
定理5 当(3)式中R2>1且条件(H3)满足时,系统(2)的平衡点X2是局部渐近稳定的.
证 系统(2)在X2点的雅可比矩阵为J(X2),对J(X2)做相似变换可得到下面这个分块矩阵:
其中
同上面定理4证明中一样,当R2>1时,经复杂的证明得到G1特征值实部全为负(也要分析HCV子模型有病平衡点稳定性).当条件(H3)也满足时,容易得到Trace[G3] < 0,Det[G3]>0,因此G3特征值实部全为负.综上,当R2>1且条件(H3)满足时,矩阵J(X2)特征值实部全为负,系统(2)的平衡点X2是局部渐近稳定的.
(ⅲ)
${\mathit{\boldsymbol{X}}_3} = ({S_3}, {I_{b3}}, {\rm{ }}{I_{c3}}, {\rm{ }}{I_{bc3}}, I_{c3}^v, {\rm{ }}{V_3}) $ 为HBV和HCV交叉感染平衡点.如果X3的每个部分都为正,那么X3就存在.
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定理6 模型(2)在R1 < R2=1和R2 < R1=1处的分支为前向分支.
证 当R1 < R2=1时,令
${\phi _1} = {\beta _2}{a_2} $ 为分支参数,当R2=1时,有$ {\phi _1} = \phi _1^* = ({T_1} + \mu )$ .类似参考文献[9]可以证得,在系统(2)无病平衡点下的线性化矩阵中,零特征值为简单特征值,除零特征值外其余特征值均有负实部,零特征值有左右特征向量v,w.其中
根据文献[9]中定理4.1定义的a,b计算得
当R2 < R1=1时,令
${\phi _2} = {\beta _1}{c_1} $ 为分支参数,根据文献[9]中定理4.1计算a,b得综上,由文献[9]中定理4.1知,模型(2)在R1 < R2=1和R2 < R1=1处的分支为前向分支.
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本文研究了HBV-HCV交叉感染模型,考虑了对肝炎的治疗和注射乙肝疫苗.在模型的探究中,发现R0 < 1时,模型的无病平衡点X0是局部渐近稳定的,当R0 < 1且满足文中条件(H1)时,平衡点X0全局渐近稳定,疾病将在这些条件下消失.除此之外,平衡点X1,X2在一定条件下存在并且保持稳定性.通过分析得到模型(2)在R1 < R2=1和R2 < R1=1处的分支为前向分支.今后的研究还可以进一步将乙肝和丙肝的发病阶段分为急性和慢性两个阶段,研究结构相对复杂的交叉感染模型.