西南大学学报 (自然科学版)  2019, Vol. 41 Issue (9): 101-105.  DOI: 10.13718/j.cnki.xdzk.2019.09.013
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  • 一种绿色合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶酮的简便方法    [PDF全文]
    宋志国1, 张皜昊2, 蒋晓宇2     
    1. 渤海大学 实验管理中心, 辽宁 锦州 121013;
    2. 渤海大学 化学化工学院, 辽宁 锦州 121013
    摘要:以等摩尔芳香醛(10 mmol)、乙酰乙酸甲(乙)酯和单取代脲为原料,一水合硫酸氢钠(0.5 mmol)为催化剂,在70℃、无溶剂条件下,采用Biginelli“一锅法”合成了一系列N1-取代的3,4-二氢嘧啶酮衍生物.考察了催化剂用量和反应温度对产率的影响.产品结构经IR,1H NMR和13C NMR进行表征,并通过X-单晶衍射分析确证了其结构.提出了可能的催化作用机理.该方法操作简单,反应条件温和,催化剂廉价易得,产品产率高,是一种绿色合成方法.
    关键词Biginelli反应    一锅法    3, 4-二氢嘧啶酮    一水合硫酸氢钠    

    二氢嘧啶酮化合物(DHPMs)具有广泛的生物和药理活性,如抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗癌和抗高血压等[1].近年来,绿色化学的理念深入人心[2],嘧啶酮类衍生物因其具有低毒性、无刺激性等特点而被广泛应用于医药和化工等领域[3],因此DHPMs的合成和应用受到人们的极大关注[4]. 1893年,Biginelli利用浓盐酸催化芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分,合成了3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物,该反应称为Biginelli反应[5].此后,人们在研究Biginelli反应的同时,重点在催化剂的选择、反应条件的优化、反应原料范围的扩展、绿色合成方法等方面进行了大量的研究,使得该类反应在条件、产率、产品结构的多样性等方面得到了一定的改善和发展,同时也得到了许多结构新颖的多官能化的3,4-二氢嘧啶酮衍生物.在众多的新型化合物中,N1-取代的DHPMs具有更广泛、更优良的药理及抗菌活性[6],因此,合成更多结构多样的、N1-取代的DHPMs具有一定的意义.

    关于N1-取代的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成,近年来相继报道了用I2[7],polyphosphate ester[8],MgBr2[9],H3BO3[10],alumina sulfuric acid[11],Y(OAc)3[12],Me3SiCl[13],NaHSO4[14],Co(HSO4)2[15],Cs2CO3[16],Bi(NO)3·5H2O[17]和FeCl3·6H2O[18]等作催化剂,虽然在较短反应时间内,获得较高的产率,但仍存在反应温度高、催化剂昂贵、使用剧毒溶剂或微波辅助等弊端.另外,关于N1-取代的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物合成研究较少,所用的取代脲多限于烷基取代,产物结构有限.

    为解决以上问题,本研究以廉价、易得的NaHSO4·H2O为催化剂,在70 ℃、无溶剂条件下,通过等摩尔芳香醛、乙酰乙酸甲(乙)酯和单取代烷基或芳基脲的三组分Biginelli反应,绿色、高效地合成了一系列N1-取代的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物,其中有2种未有文献报道的新物质.反应方程式为:

    1 实验部分 1.1 仪器与试剂

    熔点采用RD-Ⅱ型熔点仪测定,温度计未校正;红外光谱采用Varian Scimitar 2000型红外光谱仪测定(KBr压片);核磁共振氢谱和碳谱采用Agilent 400-MR型核磁共振仪测定(DMSO-d6作溶剂,TMS作内标);晶体结构用Bruker Smart 1000 CCD单晶X-ray衍射仪测定;质谱采用Agilent 1100型LC/MSD VL ESI质谱仪测定.所用试剂均为市售分析纯或化学纯.

    1.2 实验方法

    将10 mmol芳香醛,10 mmol乙酰乙酸甲(乙)酯,10 mmol单取代脲和0.5 mmol NaHSO4·H2O置于70 ℃磁力搅拌下加热反应(TLC跟踪反应进程),期间有固体物质生成.反应结束后,冷却至室温,加入冰水洗涤,抽滤、烘干得粗产品,进一步加无水乙醇重结晶得到纯产品.产品结构用IR,1H NMR和13C NMR进行表征.以下是新产品的表征数据.

    4l:白色固体. 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ:7.91 (d,1H,J=4 Hz,NH),7.35 (d,2H,J=8.0 Hz,ArH),7.19 (d,2H,J=8.0 Hz,ArH),5.10 (d,1H,J=4.0 Hz,CH),3.98 (q,2H,J=8.0 Hz,CH2),3.76 (dd,1H,J=16.0,8.0 Hz,NCH2),3.57 (dd,1H,J=16.0,8.0 Hz,NCH2),2.47 (s,3H,C=CCH3),1.09~1.01 (m,6H,OCH2CH3,NCH2CH3);13C NMR (DMSO-d6,100 MHz) δ:165.88,152.72,150.28,143.56,132.28,128.86,128.44,102.74,60.03,52.42,37.40,15.91,15.20,14.46;IR (KBr) v:3 413,2 985,1 686,1 616,768 cm-1. MS m/z:323[M+H]+.

    4m:浅黄色固体. 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ:8.22 (d,2H,J=8.0 Hz,ArH),8.12 (d,1H,J=4.0 Hz,NH),7.49 (d,2H,J=8.0 Hz,ArH),5.26 (d,1H,J=4.0 Hz,CH),3.81 (dd,1H,J=16.0Hz,8.0 Hz,NCH2),3.63 (dd,1H,J=16.0,8.0 Hz,NCH2),3.58 (s,3H,OCH3),2.53 (s,3H,C=CCH3),1.07 (t,3H,J=8.0 Hz,NCH2CH3);13C NMR (DMSO-d6,100 MHz) δ:166.23,152.61,151.58,151.30,147.18,127.83,124.31,101.81,52.44,51.68,37.54,16.02,15.18;IR (KBr) v:3 397,2 992,1 686,1 616,768 cm-1. MS m/z:320[M+H]+.

    2 结果与讨论 2.1 反应条件的选择

    以等摩尔苯甲醛(10 mmol)、乙酰乙酸乙酯和甲基脲反应为例,考察催化剂用量和温度对反应的影响,实验结果见表 1.由表 1可知,不加催化剂时,反应进行缓慢,产率很低(序号1).随着催化剂用量增多,反应时间缩短,产率逐渐提高,至0.5 mmol时,产率最高(序号4).接着考察了反应温度的影响,仅70 ℃时,反应在较短时间内即达到了较高的产率(序号7).继续升高温度,反应时间延长并且产率下降.因此,较佳催化剂用量为0.5 mmol,反应温度为70 ℃(序号7).

    表 1 催化剂用量和温度对反应的影响
    2.2 NaHSO4·H2O催化“一锅法”合成N1-取代的3,4-二氢嘧啶酮衍生物

    在得出的较佳反应条件下,采用多种不同的芳香醛、乙酰乙酸甲(乙)酯和单取代脲进行反应,合成了16种结构不同的化合物,实验结果见表 2.从表 2的实验结果可以看出,所有反应在较短时间内获得了较高的产率.芳香醛上不论是带有吸电子基团、供电子基团或无取代基,都能取得较好的结果.除了甲基脲和乙基脲外,实验也考察了苯基脲和对甲苯基脲的反应效果(4o和4p),并获得了满意的产率.研究结果表明NaHSO4·H2O对反应起到了很好的催化作用.该方法原料无需过量,无需使用有毒的有机溶剂,催化剂廉价易得、无污染,符合绿色化学要求.尤其是N1-芳基取代嘧啶酮的合成,对现有文献报道是一个有益的补充.

    表 2 NaHSO4·H2O催化三组分“一锅法”合成N1-取代的3,4-二氢嘧啶酮衍生物

    所有的产物通过红外、核磁共振氢谱及核磁共振碳谱进行表征,特别是化合物4b的X-单晶衍射分析进一步证明了产物结构(图 1).

    图 1 化合物4b的分子结构图
    2.3 可能的催化作用机理

    根据已有的文献[19]报道推测,首先是醛和脲进行缩合,生成N-酰基亚胺正离子中间体1,然后再与酯2缩合得到开链的酰脲3,最后进一步环化、脱水得到相应的3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物4(图 2).

    图 2 可能的催化作用机理
    3 结论

    实验采用NaHSO4·H2O为催化剂,以等摩尔芳香醛、乙酰乙酸甲(乙)酯和单取代脲为原料,“一锅法”高效地合成了一系列N1-取代的3,4-二氢嘧啶酮衍生物.该合成方法不使用有毒的有机溶剂,原料无需过量,反应温度低,条件温和,且催化剂价廉易得,符合绿色化学标准.合成的产品结构多样,为N1-取代的3,4-二氢嘧啶酮衍生物的合成提供了一个有益补充,是一种高效、便捷的绿色合成途径.

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    A Simple Method for Green Synthesis of N1-Substituted 3, 4-Dihydropyrimidinones
    SONG Zhi-guo1, ZHANG Hao-hao2, JIANG Xiao-yu2     
    1. Center of Experimental Management, Bohai University, Jinzhou Liaoning 121013, China;
    2. College of Chemistry and Chemical Engineering, Bohai University, Jinzhou Liaoning 121013, China
    Abstract: This paper reports a one-pot Biginelli condensation of N1-substituted 3, 4-dihydropyrimidinones from equimolar aromatic aldehyde (10 mmol), methyl (ethyl) acetoacetate and monosubstituted urea in the presence of NaHSO4·H2O (0.5 mmol) without any solvent at 70℃. The effects of the catalyst dosage and reaction temperature on the yields are investigated. The structure of the products is characterized by IR, 1H NMR, 13C NMR and X-ray diffraction analysis, and the possible catalytic mechanism is proposed. The advantages of the method are simple operation, mild reaction conditions, inexpensive catalyst, and high yields of products. It is a green synthesis method.
    Key words: Biginelli reaction    one-pot synthesis    3, 4-dihydropyrimidinone    sodium bisulfate monohydrate    
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