Search Advanced

Message Board

Dear readers, authors and reviewers,you can add a message on this page. We will reply to you as soon as possible!

2020 Volume 42 Issue 3
Article Contents
Previous Article Next Article

Ke-ke CHE, Xue-mei LIU, Chang-hua HU. Antiviral Drugs Based on the Latest Diagnosin and Treatment Guidelines for COVID-2019[J]. Journal of Southwest University Natural Science Edition, 2020, 42(3): 1-9. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2020.03.001
Citation: Ke-ke CHE, Xue-mei LIU, Chang-hua HU. Antiviral Drugs Based on the Latest Diagnosin and Treatment Guidelines for COVID-2019[J]. Journal of Southwest University Natural Science Edition, 2020, 42(3): 1-9. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2020.03.001
shu

Antiviral Drugs Based on the Latest Diagnosin and Treatment Guidelines for COVID-2019

  • 1.

    College of Pharmaceutical Sciences/Center of Translational Pharmacy of Medical Research Institute, Southwest University, Chongqing 400715, China

  • 2.

    Chongqing General Hospital, University of Chinese Academy of Sciences/Department of Pharmacology, Chongqing People's Hospital, Chongqing 400014, China

More Information
  • Corresponding author: Chang-hua HU
  • Received Date: 03/03/2020
    Available Online: 20/03/2020

  • MSC: R373.1+9;R969

  • Since the outbreak of 2019-nCoV (2019 novel coronavirus infection) in Wuhan, China in December, 2019, the virus has spread rapidly. The new virus has been identified as SARS-CoV-2. As there is no effective antiviral drug for SARS-CoV-2 at present, it has brought serious harm to China's public health security and social development. With the development of the epidemic, the National Health Commission of People's Republic of China has issued an updated Guidelines on the Novel Coronavirus-Infected Pneumonia Diagnosis and Treatment (Trial Version 7). This article reviews the antiviral drugs involved in the latest diagnosis and treatment program from the perspective of clinical pharmacology, suggests the focus of pharmaceutical care, and discuss potentially effective drugs so as to provide a reference for the majority of medical workers who fight novel coronavirus infection in diagnosis and treatment.
  • 加载中
  • [1] WU F, ZHAO S, YU B, et al. A New Coronavirus Associated with Human Respiratory Disease in China[J/OL]. Nature, 2020(2020-02-03)[2020-02-28] https: //www.nature.xilesou.top/articles/s41586-020-2008-3.

    Google Scholar

    [2] ZHOU P, YANG X L, WANG X G, et al. A Pneumonia Outbreak Associated with a New Coronavirus of Probable Bat Origin[J/OL]. Nature, 2020(2020-02-03)[2020-03-01] https://www.nature.xilesou.top/articles/s41586-020-2012-7?TB_iframe=true&width=370.8&height=658.8.

    Google Scholar

    [3] ZHU N, ZHANG D Y, WANG W L, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(8):727-733.

    Google Scholar

    [4] VELAVAN T P, MEYER C G. Tropical Medicine & amp; International Health March 2020[J]. Tropical Medicine & International Health, 2020, 25(3):277.

    Google Scholar

    [5] RUBIN E J, BADEN L R, MORRISSEY S, et al. Medical Journals and the 2019-nCoV Outbreak[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(9):866.

    Google Scholar

    [6] PEIRIS J, LAI S T, POON L, et al. Coronavirus as a Possible Cause of Severe Acute Respiratory Syndrome[J]. The Lancet, 2003, 361(9366):1319-1325.

    Google Scholar

    [7] KAHN J S, MCINTOSH K. History and Recent Advances in Coronavirus Discovery[J]. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2005, 24(S):223-227.

    Google Scholar

    [8] LU R, ZHAO X, LI J, et al. Genomic Characterization and Epidemiology of 2019-Novel Coronavirus:Implications for Virusorigins and Receptor Binding[J]. Lancet, 2020, 395(10224):565-574.

    Google Scholar

    [9] GUARNER J. Three Emerging Coronaviruses in Two Decades[J]. American Journal of Clinical Pathology, 2020, 153(4):420-421.

    Google Scholar

    [10] CHAN JASPERF W, YUAN S F, KOK K H, et al. A Familial Cluster of Pneumonia Associated with the 2019 Novel Coronavirus Indicating Person-to-person Transmission:a Study of a Family Cluster[J]. The Lancet, 2020, 395(10223):514-523.

    Google Scholar

    [11] 国家卫生健康委员会.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)[EB/OL]. (2020-03-03)[2020-03-03] http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml.

    Google Scholar

    [12] WANG B X, FISH E N. Global Virus Outbreaks:Interferons as 1st Responders[J]. Seminars in Immunology, 2019, 43:101300.

    Google Scholar

    [13] 申昆玲, 张国成, 尚云晓, 等.重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识[J].中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(16):1214-1219.

    Google Scholar

    [14] ROUZIOUX C. Prevention of Maternal HIV Transmission. Practical Guidelines[J]. Drugs, 1995, 49(1):17-24.

    Google Scholar

    [15] CHU C M. Role of Lopinavir/ritonavir in the Treatment of SARS:Initial Virological and Clinical Findings[J]. Thorax, 2004, 59(3):252-256.

    Google Scholar

    [16] ARABI Y M, ASIRI A Y, ASSIRI, A M, et al. Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a Combination of Lopinavir/ritonavir and Interferon-β1b (MIRACLE Trial):Statistical Analysis Plan for a Recursive Two-stage Group Sequential Randomized Controlled Trial[J]. Trials, 2020, 21(1):8.

    Google Scholar

    [17] XU X W. Clinical Findings in a Group of Patients Infected with the 2019 Novel Coronavirus (SARS-Cov-2) Outside of Wuhan, China: Retrospective Case Series[J/OL]. BMJ, 2020(2020-02-19)[2020-03-01] https://www.bmj.com/content/368/bmj.m606.full

    Google Scholar

    [18] 马攀, 贾运涛.基于FDA不良事件数据库对洛匹那韦/利托那韦安全信号的检测与分析[J].中国现代应用药学, 2020, 37(4):22-25.

    Google Scholar

    [19] 陈军, 凌云, 席秀红, 等.洛匹那韦利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究[J]. (2020-02-21)[2020-03-01] http://rs.yiigle.com/yufabiao/1182592.htm.

    Google Scholar

    [20] ERIC A F S, BONT L, MANZONI P, et al. Past, Present and Future Approaches to the Prevention and Treatment of Respiratory Syncytial Virus Infection in Children[J]. Infectious Diseases & Therapy, 2018, 7(1):87-120.

    Google Scholar

    [21] SAIJO M, MORIKAWA S, FUKUSHI S, et al. Inhibitory Effect of Mizoribine and Ribavirin on the Replication of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-associated Coronavirus[J]. Antiviral Research, 2005, 66(2/3):159-163. doi: 10.1016/j.antiviral.2005.01.003

    CrossRef Google Scholar

    [22] AL-TAWFIQ J A, MOMATTIN H, DIB J, et al. Ribavirin and Interferon Therapy in Patients Infected with the Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus:an Observational Study[J]. International Journal of Infectious Diseases, 2014, 20:42-46.

    Google Scholar

    [23] TSANG K W, HO P L, OOI G C, et al. A Cluster of Cases of Severe Acute Respiratory Syndrome in Hong Kong[J]. New England Journal of Medicine, 2003, 348(20):1977-1985.

    Google Scholar

    [24] JANG T N, YEH D Y, SHEN S H, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome in Taiwan:Analysis of Epidemiological Characteristics in 29 Cases[J]. Journal of Infection, 2004, 48(1):23-31. doi: 10.1016/j.jinf.2003.09.004

    CrossRef Google Scholar

    [25] BOOTH C M. Clinical Features and Short-Term Outcomes of 144 Patients with SARS in the Greater Toronto Area[J]. JAMA, 2003, 289(21):2801-2809.

    Google Scholar

    [26] BARNARD D L, DAY C W, BAILEY K, et al. Enhancement of the Infectivity of SARS-CoV in BALB/c Mice by IMP Dehydrogenase Inhibitors, Including Ribavirin[J]. Antiviral Res, 2006, 71(1):53-63.

    Google Scholar

    [27] SOO Y O Y, CHENG Y, WONG R, et al. Retrospective Comparison of Convalescent Plasma with Continuing High-dose Methylprednisolone Treatment in SARS Patients[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2004, 10(7):676-678.

    Google Scholar

    [28] LU Q B, ZHANG S Y, CUI N, et al. Common Adverse Events Associated with Ribavirin Therapy for Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome[J]. Antiviral Research, 2015, 119:19-22.

    Google Scholar

    [29] TONG M J, CHANG P W, HUYNH T T, et al. Adverse Events Associated with Ribavirin in Sofosbuvir-based Therapies for Patients with Chronic Hepatitis C:a Community Practice Experience[J]. Journal of Digestive Diseases, 2016, 17(2):113-121.

    Google Scholar

    [30] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知:化学药和生物制品卷[M].北京:中国医药科技出版社, 2011.

    Google Scholar

    [31] VINCENT M, BERGERON E, BENJANNET S, et al. Chloroquine is a Potent Inhibitor of SARS Coronavirus Infection and Spread[J]. Virology Journal, 2005, 2(1):69.

    Google Scholar

    [32] YANG Z Y, HUANG Y, GANESH L, et al. PH-Dependent Entry of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus is Mediated by the Spike Glycoprotein and Enhanced by Dendritic Cell Transfer through DC-SIGN[J]. Journal of Virology, 2004, 78(11):5642-5650.

    Google Scholar

    [33] DE WILDE A H, JOCHMANS D, POSTHUMA C C, et al. Screening of an FDA-Approved Compound Library Identifies Four Small-Molecule Inhibitors of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Replication in Cell Culture[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2014, 58(8):4875-4884.

    Google Scholar

    [34] WANG M L, CAO R Y, ZHANG L K, et al. Remdesivir and Chloroquine Effectively Inhibit the Recently Emerged Novel Coronavirus (2019-nCoV) in Vitro[J]. Cell Research, 2020, 30:269-271.

    Google Scholar

    [35] RIOU B, BARRIOT P, RIMAILHO A, et al. Treatment of Severe Chloroquine Poisoning[J]. New England Journal of Medicine, 1988, 318(1):1-6.

    Google Scholar

    [36] DUCHARME J, FARINOTTI R. Clinical Pharmacokinetics and Metabolism of Chloroquine[J]. Clinical Pharmacokinetics, 1996, 31(4):257-274.

    Google Scholar

    [37] NICHOLAS M H, AHMED A M, MARTIN M K. Chloroquine and Hydroxychloroquine Toxicity[J]. Archives of Ophthalmology, 2011, 129(11):1506-1507.

    Google Scholar

    [38] BORISKIN Y, LENEVA I, PECHEUR E I, et al. Arbidol:a Broad-Spectrum Antiviral Compound that Blocks Viral Fusion[J]. Current Medicinal Chemistry, 2008, 15(10):997-1005.

    Google Scholar

    [39] PÉCHEUR E I, BORISEVICH V, HALFMANN P, et al. The Synthetic Antiviral Drug Arbidol Inhibits Globally Prevalent Pathogenic Viruses[J]. Journal of Virology, 2016, 90(6):3086-3092.

    Google Scholar

    [40] WANG Z W, CHEN X R, LU Y F, et al. Clinical Characteristics and Therapeutic Procedure for Four Cases with 2019 Novel Coronavirus Pneumonia Receiving Combined Chinese and Western Medicine Treatment[J/OL]. BioScience Trends, 2020(2020-02-09)[2020-03-01] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=32037389&query_hl=1.

    Google Scholar

    [41] PSHENICHNAYA N Y, BULGAKOVA V A, LVOV N I, et al. Clinical efficacy of umifenovir in influenza and ARVI (study ARBITR)[J]. Terapevticheskii arkhiv, 2019, 91(3):56-63.

    Google Scholar

    [42] LAI C C, SHIH T P, KO W C, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2(SARS-CoV-2) and Coronavirus Disease-2019(COVID-19): The Epidemic and the Challenges[J/OL]. Int J Antimicrob Agents, 2020(2020-02-18)[2020-03-01] https://sciencedirect.xilesou.top/science/article/pii/S0924857920300674.

    Google Scholar

    [43] JANOWSKI A B, DUDLEY H, WANG D. Antiviral Activity of Ribavirin and Favipiravir Against Human Astroviruses[J/OL]. Journal of Clinical Virology, 2020(2020-02-18)[2020-03-02] https://sciencedirect.xilesou.top/science/article/abs/pii/S138665321930277X.

    Google Scholar

    [44] XIA S, ZHU Y, LIU M Q, et al. Fusion Mechanism of 2019-nCoV and Fusion Inhibitors Targeting HR1 Domain in Spike Protein[J/OL]. Cellular & Molecular Immunology, 2020(2020-02-11)[2020-03-02] https://www.nature.xilesou.top/articles/s41423-020-0374-2.

    Google Scholar

    [45] XIA S, YAN L, XU W, et al. A Pan-Coronavirus Fusion Inhibitor Targeting the HR1 Domain of Human Coronavirus Spike[J]. Science Advances, 2019, 5(4):4580.

    Google Scholar

  • 加载中
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索
Export Citation
PDF
XML

Article Metrics

Article views(7093) PDF downloads(146) Cited by(0)

Access History

Other Articles By Authors

Antiviral Drugs Based on the Latest Diagnosin and Treatment Guidelines for COVID-2019

    Corresponding author: Chang-hua HU
  • Received Date: 03/03/2020
  • Available Online: 20/03/2020

Abstract: Since the outbreak of 2019-nCoV (2019 novel coronavirus infection) in Wuhan, China in December, 2019, the virus has spread rapidly. The new virus has been identified as SARS-CoV-2. As there is no effective antiviral drug for SARS-CoV-2 at present, it has brought serious harm to China's public health security and social development. With the development of the epidemic, the National Health Commission of People's Republic of China has issued an updated Guidelines on the Novel Coronavirus-Infected Pneumonia Diagnosis and Treatment (Trial Version 7). This article reviews the antiviral drugs involved in the latest diagnosis and treatment program from the perspective of clinical pharmacology, suggests the focus of pharmaceutical care, and discuss potentially effective drugs so as to provide a reference for the majority of medical workers who fight novel coronavirus infection in diagnosis and treatment.

    HTML

  • 自2019年12月8日起，在中国武汉爆发了以呼吸道为主要症状的肺炎，经病毒鉴定确定其为一种新型的冠状病毒[1-2].截至2020年2月28日24时，中国已累计确诊病例79 251例，现有疑似病例1 418例，累计死亡2 835例.此外，该病毒已经席卷全球39个国家和地区.随着疫情的传播，累计确诊病例数量将进一步增加，严重威胁到全人类的生活和生命健康[3-4].世界卫生组织(WHO)于2020年1月19日将其暂命名为2019新型冠状病毒(2019-novel coronavrius，2019 nCoV)[5].由于该病毒与2003年爆发的SARS-CoV基因序列相似性为75%~80%[6-7]，WHO于2020年2月11日正式命名为SARS-CoV-2病毒[8]，由其引起的疾病称为2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)[9].该病毒具有比SARS-CoV更强的传播力、更长的潜伏期[10].

    目前尚无针对SARS-CoV-2确切有效的抗病毒药物.在2020年3月3日中国国家卫生健康委员会下发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》方案中，针对最主要的抗病毒治疗推荐了相关药物[11].现对其中的几个代表性药物做回顾性分析，并重点对药物使用的药学监护进行介绍.

1.   α-干扰素(Interferon α，IFNα)

    1.1.   方案推荐

  • 可试用α-干扰素每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2 mL，每日2次雾化吸入.

    • 1.2.   药理作用

  • 干扰素(Interferon，IFN)是在病毒感染后机体细胞产生的一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族糖蛋白，能够抑制多种DNA病毒的生长繁殖而不影响正常细胞的功能，具有抗病毒和免疫调节的双重作用机制[12]，这些机制可能对SARS-CoV-2有效.

    • 1.3.   循证依据

  • 基于《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》 《α-干扰素在儿科临床合理应用专家共识》 《重组人干扰素IFN-α1b在儿科的临床应用专家共识》 《重视儿童雾化吸入治疗的规范和临床应用研究》等多篇指南共同推荐IFN-α1b雾化吸入治疗病毒性疾病.随后，从《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第二版)》开始，推荐IFN-α作为抗病毒药物，进行雾化给药.

    在此次疫情防治的临床实践中，IFN-α1b被临床广泛应用.且已有部分地区的患者使用IFN-α抗病毒治疗成功治愈，康复出院的报道.

    • 1.4.   安全性及不良反应[12-13]

  • 《重组人干扰素α1b在儿科的临床应用专家共识》明确指出IFN-α1b雾化不良反应发生率仅为3‰，因此使用IFN-α1b作为雾化的较多.相对于全身用药，IFN-α1b雾化吸入不良反应较少，偶见低度发热且大多为一过性(干扰素引发的流感样综合征)，一般不需处理，严重发热、肌肉酸痛者可以考虑给予布诺芬或对乙酰氨基酚对症处理.由于该雾化液对鼻、咽、胃肠道存在刺激，可能出现恶心、呕吐、咳嗽等反应.

    • 1.5.   药学监护[12-13]

  • 1) IFN-α为DNA重组技术药物，同时辅料中可能含有人血白蛋白，遇高温可能发生变性，建议采用射流式雾化器雾化、振动筛孔雾化器雾化或氧气驱动雾化，避免使用超声雾化机雾化.

    2) 在临床使用中，应避免与其他雾化药物(氨溴索、乙酰半胱氨酸异丙托溴铵、沙丁胺醇、吸入用糖皮质激素等)联合雾化，如需联合用药应该间隔使用.

    3) 对于有支气管哮喘的患者应避免使用含有苯甲醇IFN-α 1b的药物进行雾化治疗，且在治疗期间应密切观察，如有支气管痉挛发生，应立即终止治疗.

    • 1.6.   目前存在的问题

  • 1) IFN-α被最早推荐在诊疗方案中，虽然有专家共同推荐IFN-α雾化用于对抗新型冠状病毒肺炎，但IFN-α对2019-nCoV的具体作用机制及有效性缺乏高质量的循证医学证据支持.因此，需要后续对其进行深入研究，以确定其对COVID-19的有效性.

    2) 使用注射用IFN-α冻干粉/注射液配制雾化液，因该剂型是设计为注射剂使用，不同厂家产品的配方中均含有部分辅料作为稳定剂，如氯化钠、磷酸氢二钠、柠檬酸、右旋糖酐、甘露醇、人血白蛋白、吐温-80，甚至有的产品含有防腐剂苯甲醇等.由于雾化使用过程中柠檬酸、吐温-80存在一定刺激性，容易引发咳嗽、恶心等不适，苯甲醇容易刺激呼吸道黏膜引发支气管哮喘，因此后期应该在国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的《经口吸入制剂仿制药要学和人体生物等效性研究指导原则》下，对IFN-α吸入制剂进行深入研究，开发吸入用干扰素制剂，以提高用药合理性和安全性.

2.   洛匹那韦/利托那韦(lopinavir and ritonavir，克力芝)

    2.1.   方案推荐

  • 成人200 mg/50 mg，每次2粒，每日2次，疗程不超过10天.

    • 2.2.   药理作用[14]

  • 洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，干扰病毒的装配过程从而产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒，之前作为抗艾滋病药物使用

    利托那韦也是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期.利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而提高洛匹那韦的血药浓度.正是因为这个原因，洛匹那韦通常和小剂量利托那韦联合使用，用来治疗HIV感染.

    • 2.3.   循证依据

  • 2003年SARS的时一项临床试验发现洛匹那韦/利托那韦可能对“非典”的治疗有一定效果[15].目前，国际上正在进行洛匹那韦/利托那韦片联合干扰素-β是否可以用来治疗中东呼吸综合征(MERS)[16]的研究.李兰娟院士团队最新的研究也支持使用洛匹那韦/利托那韦适用于COVID-19[17].

    • 2.4.   安全性及不良反应[14]

  • 该药由于缺乏足够的安全性和有效性数据，故不推荐2岁以下的儿童服用本品.妊娠安全性分级为C级，使用时应权衡利弊.哺乳期妇女应暂停哺乳.重度肝功能不全者禁用.肾功能不全者不需要调整剂量，血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除.不良反应较多，最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、P-R间期延长、血糖升高、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、严重的可引发胰腺炎.

    最近，马攀等[18]报道了基于食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统采用数据挖掘信号检测方法，对洛匹那韦/利托那韦的不良事件报告进行安全信号检测和分析.该研究建议对感染COVID-19的重症患者给予洛匹那韦/利托那韦治疗时，除了应常规监测肝、肾功能，还应注意可能的线粒体毒性、触发细胞凋亡等导致多器官系统损伤及导致脑室扩张引起的头痛及认知功能障碍；妊娠期、产褥期及围产期妇女以及儿童患者在COVID-19治疗中更应避免使用洛匹那韦/利托那韦.

    • 2.5.   药学监护[14, 18]

  • 1) 洛匹那韦/利托那韦片中两种成分都是CYP3A的抑制剂，因此在临床使用中禁止与主要依赖CYP3A代谢且治疗窗口较窄的药物联用，主要包括芬太尼、地高辛、胺碘酮、咪达唑仑、卡马西平、胺碘酮、利多卡因(静注)、克拉霉素、阿奇霉素、沙美特罗、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平、吸入用氟替卡松、布地奈德(可换用倍氯米松)等.

    2) 在ICU抢救危重COVID-19病人的过程中，使用芬太尼/咪达唑仑进行呼吸机人机对抗镇静时需要更加关注，并调整相应用量.

    3) 由于利托那韦可抑制CYP3A对洛匹那韦的代谢，故推测与疗效相关的血药浓度监测，以监测洛匹那韦为主.洛匹那韦的浓度低于1 mg/mL与治疗病毒失败有关，峰浓度高于8.2 mg/mL与不良反应有关.

    4) 洛匹那韦与华法林联用时，需要监测洛匹那韦血药浓度.

    5) 对于糖尿病患者需要监测血糖水平.有新发糖尿病、高血糖症或原有糖尿病加重的病例报告，其中一些高血糖症患者病情严重，甚至还会发生酮症酸中毒.

    6) 用药期间可出现轻度的无症状性P-R间期延长，需加强心电图监测.先天性长Q-T综合征、低钾血症患者禁用.避免和其他延长Q-T间期药物(如阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、奎尼丁、氯苯那敏、莫沙比利等)联合用药.

    • 2.6.   目前存在的问题

  • 最新的小样本临床研究显示，洛匹那韦/利托那韦组和阿比多尔组在改善临床症状(如体温恢复正常)和加快病毒清除方面均未优于对照组(未服用任何抗病毒药物)，而洛匹那韦/利托那韦组的不良反应发生率却有高于对照组的趋势[19].

    这几乎否定了洛匹那韦/利托那韦抗新型冠状病毒的有效性.随着相关临床研究结果的汇集，洛匹那韦/利托那韦在下一版诊疗方案中的推荐将会谨慎对待.

3.   利巴韦林(ribavirin)

    3.1.   方案推荐

  • 建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人500 mg/次，静脉输注，每日2~3次，疗程不超过10天.

    • 3.2.   药理作用

  • 利巴韦林是20世纪70年代开发的核苷类广谱抗病毒药物，通过抑制磷酸次黄苷脱氢酶活性，减少DNA或RNA病毒的复制，具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、甲肝病毒等多种病毒复制的作用.临床上主要用于48 h之内呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎、支气管炎、上呼吸道感染(如病毒性鼻炎咽峡炎，咽结膜热或口咽部病毒感染)、流行性感冒、皮肤的疱疹病毒感染，单纯的疱疹病毒性角膜炎早期治疗等[20].

    • 3.3.   循证依据

  • 体外对SARS的研究在体外VeroE6细胞培养中发现，利巴韦林在浓度高达500~5 000 μg/mL时有抑制SARS-CoV复制的作用，但高浓度的利巴韦林(200~1 000 μg/mL)对VeroE6细胞有细胞毒性[21].

    体外对MERS的研究利巴韦林联合干扰素α2b在体外细胞研究中，显示低剂量组(利巴韦林12 μg/mL，干扰素α2b 62 IU/mL)与高剂量组(利巴韦林IC90为92.15 μg/mL，IC99为220.4 μg/mL)效果相当[22].

    临床研究在SARS疫情期间中国香港[23]、中国台湾[24]等地区，以及加拿大[25]等国家都有应用高剂量利巴韦林加用或不加用激素治疗的经验[26-27].但利巴韦林应用在治疗MERS上却显示基本无效[22].

    • 3.4.   安全性及不良反应

  • 利巴韦林的安全性较差，在妊娠用药的分类X，即妊娠期禁止使用.加上利巴韦林半衰期长(12天左右)会累积在细胞内，因此在治疗期间和停药后的6个月内，建议男性和女性患者均应实行有效避孕.利巴韦林的不良反应较多，常见的有恶心呕吐、疲倦、头痛、乏力、胸闷、发热、寒战等，严重的有白细胞减少、溶血性贫血、心肌损害、诱发胰腺炎等[20, 28].

    • 3.5.   药学监护[20, 28-29]

  • 1) 在利巴韦林外联合抗逆转录病毒治疗的HIV病人中，有乳酸盐和丙酮酸盐浓度增加的报道，据推测这些表现是继发于这些药物所导致的线粒体毒性，与洛匹那韦/利托那韦中枢联合使用时应额外关注.

    2) 严重贫血患者也应慎用利巴韦林，需要治疗前后及治疗中频繁监测血红蛋白.地中海贫血、镰刀细胞贫血患者禁用.利巴韦林引起的贫血可继而导致心肌梗死，故具有心脏病史或明显的心脏病症状患者禁用.

    3) 肾功能损害者使用利巴韦林的毒性反应风险增大，禁用于肌酐清除率≤50 mL/min的患者.用药期间应监测肾功能并相应调整剂量.

    4) 利巴韦林与IFNα2b或PEG-IFNα合用患者，如出现胰腺炎的体征或症状应暂停用药，如确认为胰腺炎即应停药；建议有胰腺炎症或明确有胰腺炎的患者避免使用利巴韦林.

    5) 静脉给药引起血胆红素增高者可高达25%，大剂量使用可引起血红蛋白含量下降.用药前、每用药2周或4周应检查血红蛋白或血细胞比容.

    6) 避免与抗酸剂、PPI类药物联合使用，否则可使本品疗效降低.

    • 3.6.   目前存在的问题

  • 截至目前，在中国临床试验注册中心搜索“利巴韦林”，也未找到任何与新型冠状病毒肺炎相关的注册临床研究，该药是否有效依然缺乏证据.利巴韦林对COVID-19是否有明确的作用，目前尚缺乏基础研究数据和临床对照研究支持.

    此外，FDA批准了利巴韦林用于雾化吸入以治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染或者和干扰素一起使用(口服)以治疗丙肝[30]，其黑框警示“利巴韦林对于治疗腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒或流感病毒等感染的安全性与有效性尚未确定”，加之利巴韦林有较为突出的副作用问题(如致畸性、溶血性贫血等)，因此大剂量使用利巴韦林治疗COVID-19的风险也需要进一步评估.

4.   磷酸氯喹(Chloroquine)

    4.1.   方案推荐

  • 适用于18~65岁成人，体质量50 kg以上者每次500 mg，每日2次，疗程7天；体质量50 kg及以下者，第一天、第二天每次500 mg，每日2次，第3~7天每次500 mg，每日1次，疗程7天.

    • 4.2.   药理作用

  • 磷酸氯喹于20世纪40年代起是最常用的抗疟药物，是预防疟疾的首选药物.近年来主要用于治疗类风湿性关节炎、间质性肺炎、盘状和系统性红斑狼疮、日光性红斑、溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病.目前，认为磷酸氯喹抑制SARS-CoV-2的机制可能有以下几个方面[31-33]：

    1) 通过干扰冠状病毒受体蛋白ACE2(血管紧张素2受体转化酶)的末端糖基化来削弱病毒与受体的结合，从而阻断病毒感染.

    2) 磷酸氯喹是一种碱性药物，通过提高病毒与细胞融合所需的内吞体的pH值，抑制病毒繁殖从而抑制病毒感染.

    3) 病毒在入侵人体的过程中，会导致宿主细胞的自噬反应，磷酸氯喹作为一种自噬抑制剂，可以通过抑制自噬反应干扰病毒的感染和复制，通过对免疫系统的调节来抑制病毒复制.

    4) 通过与病毒蛋白水解酶PLpro结合，抑制冠状病毒的转录和翻译过程，从而抑制病毒传播，达到治疗效果.

    5) 氯喹具有免疫调节作用，可缓解病人体内的自身过度免疫反应，抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素IL-6的产生和释放，从而减弱细胞因子风暴.

    • 4.3.   循证证据

  • 早在2003年非典疫情后，就有研究已经发现氯喹对抑制SARS冠状病毒有效.新型冠状病毒和之前的SARS冠状病毒、MERS冠状病毒均属于β属的冠状病毒.

    2020年2月4日《Cell Research》上发表研究数据表明，氯喹在体外细胞实验中能在相对低的浓度下抑制病毒，在Vero E6细胞中针对新冠病毒的EC90为6.9微摩尔，细胞毒性不大，具有足够的治疗安全窗口，显示出了对新型冠状病毒的有效性，且安全性较高.目前正在进行一项不设盲的临床试验(ChiCTR2000029609)[34].

    • 4.4.   安全性及不良反应

  • 磷酸氯喹临床使用已有76年，其不良反应数据完善.常见不良反应较多比如头晕、头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮炎、皮肤瘙痒等，上诉症状停药后消失.而溶血、再障、可逆性的粒细胞缺乏、血小板减少、心律失常、剥脱性皮炎、脱发等严重的不良反应极为罕见，可能存在代谢基因差异.精神和神经系统方面主要会出现抑郁、焦虑、癫痫和躁狂发作等.而氯喹大剂量长期使用时，可能损害视力和听力，严重的可引起窦房结抑制心脏传导障碍，导致心律失常、休克，严重时可发生阿-斯综合征，甚至死亡.

    • 4.5.   药学监护

  • 1) 磷酸氯喹是用于已感染新冠病毒的患者，没有任何预防作用，禁用于预防用药.

    2) 在COVID-19患者中，不推荐胺碘酮、左氧氟沙星、莫西沙星等与磷酸氯喹联合使用，避免诱发严重不良反应.

    3) 磷酸氯喹与肝素合用，可增加出血风险，因此对于使用该药后的COVID-19重症患者进行CRRT时，需谨慎肝素的用量.

    4) 洋地黄类药物与磷酸氯喹片联合使用易引起心脏传导阻滞，伴有心衰患者应避免使用.

    5) 磷酸氯喹与强的松龙合用易致剥脱性皮炎，联合使用强的松龙的COVID-19重症患者应警惕.

    • 4.6.   目前存在的问题

  • 目前争议主要存在于安全性和有效性方面.

    安全性方面：在新英格兰医学杂志报道的回顾性研究中，患者连续服用3~5 g磷酸氯喹即可致死，对照组(没有及时采取精准抢救措施)中11人有10人死亡[35].

    有国外专家指出在动物实验中，磷酸氯喹在肺部富集可达到血液浓度的200~700倍以上[36]，加上半衰期极长，现有方案中氯喹剂量超过了治疗病毒所需的理想药物浓度，存在患者中导致大面积氯喹药害事件的可能性[37].建议采用羟氯喹代替磷酸氯喹，或者大幅度降低现行磷酸氯喹临床指导的药物使用量.对现有用药患者应严密观察，遇到不良反应需及时停药，并借鉴国外的经验进行对症处理[36]：即采用机械通气，地西泮(Diazepam)静脉1~2 mg/(kg·d)滴注，必要时使用肾上腺素降低氯喹心脏毒性.可以使用氯化铵合用加速排泄，降低氯喹血中浓度.

    国家卫生健康委员会也于2020年2月26日发布了《关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》：磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18岁~65岁成人.体质量50 kg以上者每次500 mg、每日2次，疗程7天；体质量50 kg及以下者第1，2天每次500 mg、每日2次，第3~7天每次500 mg、每日1次，疗程7天.后期还存在调整方案的可能性.

    有效性方面：需等到相关临床研究结束后才能得出具体有效率.

5.   阿比多尔(Arbidol，ARB)

    5.1.   方案推荐

  • 成人每次200 mg，口服，每日3次，疗效不超过10天.

    • 5.2.   循证依据[38-40]

  • ARB在SARS(重症急性呼吸综合征)和MERS(中东呼吸综合征)都有过应用，并获得不少用药经验与论证.此外，华中科技大学同济医院新冠肺炎诊疗快速指南(第三版)中提到，若有地方性流行病学史或其他感染相关的危险因素(包括旅行史或接触动物流感病毒)，可加用ARB.

    目前，中南大学湘雅医院已经在全球临床试验库中注册开展ARB治疗研究，多家医疗机构也在中国临床试验注册中心注册开展了与新型冠状病毒治疗相关的临床研究.

    • 5.3.   药理作用

  • ARB是一种非核苷类广谱抗病毒药物，体内和体外实验证实其对多种病毒具有抑制作用，包括甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒和乙、丙型病毒性肝炎病毒等.主要用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染.作用机制主要是通过激活体内2，5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白)，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的接触、黏附及融合，并阻断病毒基因穿入细胞核，从而抑制病毒DNA和RNA合成.此外，ARB还可诱导IFN产生，具有免疫调节作用，表现为免疫激活作用，可起到间接性抑制病毒的功效[41].

    最新研究认为[40]，ARB还具有激活巨噬细胞及调节炎症因子作用，当患者感染新型冠状病毒后机体会引发炎症因子反应，产生免疫炎性风暴引起死亡.而激活巨噬细胞及调节炎症因子有利于宿主对病毒产生免疫防御和清除，减少宿主细胞损伤，有助于控制炎症因子产生，减少病毒感染所产生的免疫损伤，降低死亡率.

    • 5.4.   安全性与不良反应

  • ARB在人体中具有良好的耐受性和安全性，在俄罗斯和我国应用多年来，目前未发现与药物相关的严重不良事件的报道.常见有恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶升高等症状，妊娠期妇女慎用，哺乳期妇女需暂停哺乳.动物实验无致畸、致突变作用.俄罗斯版说明书提到妊娠前期禁用ARB，在妊娠中后期权衡利弊使用，仅限于治疗和预防流感[41].

    • 5.5.   药学监护[40-41]

  • 1) ARB平均血浆蛋白结合率为89.2%~91.6%，因此临床联合用药时，应谨防与其他药物竞争结合血浆蛋白，导致药物浓度异常升高，出现药效增强甚至药物不良反应发生.

    2) ARB是肝细胞色素P450酶3A4参与代谢的主要亚型，因此与CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，需要注意监测或调整剂量.同时，ARB与需要UGT1A9参与代谢的药物同时使用时，应注意药物间的相互作用.

    3) 严重肾功能不全者慎用；对于有窦房结病变或功能不全的患者建议慎用.

    4) ARB在酸性环境下有利于吸收，若与含铝胃黏膜保护剂同时服用会影响其吸收，建议在服用ARB 1~2 h后再服用含铝制剂.

    • 5.6.   目前存在的问题

  • 最新的研究显示，阿比多尔组在改善临床症状(如体温恢复正常)或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间方面均未优于对照组(未服用任何抗病毒药物)[21]，对于该药的有效性有待进一步评价.

6.   展望

  • SARS-CoV-2来势凶猛且具有传染性强、潜伏期长、死亡率高等特点，现已波及到世界多个国家和地区.目前，针对COVID-19尚无确切有效的抗病毒药物.对于治疗方案中现有药物的确切有效性，多项临床试验尚未结束.因此，我们对现有抗病毒药物应充分了解，秉持客观正确的使用方法，避免药害事故发生.

    目前，被WHO专家寄予厚望，誉为“目前可能唯一对抗SARS CoV-2有效的药物”德瑞西韦(Remdesivir，GS-5734)[42]已经在我国武汉11家医院进行临床试验研究. RNA聚合酶抑制剂类广谱抗病毒药法匹那韦(Favipiravir)[43]也正在国内多家医院进行治疗COVID-19的临床试验，其结果将于4月公布，也有望成为抗SARS-CoV-2的有效药物.靶向刺突蛋白中HR1结构域融合抑制剂SARS-CoV-2-HR2P或EK1肽鼻喷雾剂正在开发中，分别有望用于预防和治疗SARS-CoV-2感染[44-45].

    预防性疫苗是消灭新型冠状病毒传染的关键，自爆发SARS，MERS疫情后相关疫苗一直处于开发中，此次SARS-CoV-2爆发后，包括灭活疫苗、减毒疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗和核酸疫苗等也在源源不断地加紧研究中，有的已经处于动物试验阶段.全世界医药科技工作者们正夜以继日地攻关，以期早日探寻到安全、有效的治疗方法，造福全人类.

Reference (45)

Catalog

    Copyright Journal of Southwest University Natural Science Edition

    Address： Tel：023-68254576, 68252540, 68366165,68366917 E-mail：lkxb@swu.edu.cn

    Supported by:Beijing Renhe Information Technology Co. Ltd

    /

    DownLoad:  Full-Size Img  PowerPoint
    Return
    Return