-
化疗的效果已被很多研究者引入到肿瘤免疫模型中[1-4].文献[5]将免疫细胞以静息与狩猎两种状态引入到肿瘤生长模型中.在文献[5]基础上,文献[6]研究了免疫细胞从静息态到狩猎态的转变中时滞对模型动力学形态的影响,发现时滞的引入可能使系统呈周期震荡.文献[5-6]假设静息态细胞以双线性形式转化为狩猎态,但考虑到单个细胞因子接触到静息态细胞并使其转化成狩猎态细胞的数量总是有限的,所以本文假设转化率为Michaelis-Menton的饱和形式,同时考虑化疗的影响,最终建立如下的肿瘤免疫动力学模型,并通过理论及数值模拟发现饱和形式的转化率也可能引起化疗过程中肿瘤模型的周期波动.
其中:M(t),N(t),Z(t)分别表示t时刻肿瘤细胞、狩猎态免疫细胞、静息态免疫细胞数量;r,s分别为肿瘤细胞、静息态细胞的增长率;α表示狩猎态免疫细胞杀死肿瘤细胞的速率;d1,d2分别表示狩猎态细胞,静息态细胞的自然死亡率;β表示由静息态到狩猎态细胞的转化率;θ表示静息态免疫细胞的数量对于转化成狩猎态细胞的数量的影响;k1,k2分别表示肿瘤细胞、静息态细胞的最大承载量;c1,c2,c3表示化疗对3种细胞衰竭率的影响.假设非负初始条件:M(0)≥0,N(0)≥0,Z(0)≥0.
全文HTML
-
定理1 系统(1)的正不变集为:
证 对任意(M,N,Z)∈Γ,有:
从而知解是非负的.由系统(1)的第一个方程可知:
由比较原理可得:
${M \le \frac{{{k_1}r}}{{4{c_1}}}}$ .将系统(1)的第二和第三个方程相加得:其中
由比较原理可得:
所以,Γ是系统(1)的正不变集.
-
为了计算方便,现通过无量纲化变换:
得到相应的无量纲化系统:
定义
通过简单计算容易得到下列结果.
定理2 (i)系统(2)总存在一个灭绝平衡点E=(0,0,0);
(ⅱ)当r1>μ1时,系统(2)存在一个无免疫平衡点
${\mathit{\boldsymbol{E}}_0} = \left( {\frac{{{r_1} - {\mu _1}}}{{{r_1}}},{\rm{ }}0,{\rm{ }}0} \right)$ ;(ⅲ)当η1-μ2η2>0,r2-r2z*-μ3>0时,系统(2)存在无肿瘤平衡点E1=(0,y*,z*);
(ⅳ)当r1-y*-μ1>0,r2-r2z*-μ3>0,η1-μ2η2>0时,系统(2)存在唯一的共存平衡点E*(x*,y*,z*).
为了研究相关平衡点的局部稳定性,计算可得系统(2)在平衡点处的Jacobian矩阵为:
定理3 当r1<μ1且r2<μ3时,系统(2)的灭绝平衡点E是局部渐近稳定的.
证 系统(2)在E处的特征方程为
方程(3)显然存在特征根λ1=r1-μ1,λ2=-μ2<0,λ3=r2-μ3.故当r1<μ1且r2<μ3时,E局部渐近稳定.定理得证.
定理4 假设r1>μ1.当r2<μ3时,系统(2)的无免疫平衡点E0是局部渐近稳定的.
证 系统(2)在E0处的特征方程为
方程(4)显然存在特征根λ1=μ1-r1<0,λ2=-μ2<0,而λ3=r2-μ3,故当r2<μ3时,E0稳定.定理得证.
定理5 假设
当
且
时,无肿瘤平衡点E1局部渐近稳定.
证 系统(2)在E1处的特征方程为:
方程(5)显然存在特征根λ1=r1-y*-μ1.另外两个特征根由下列方程决定:
注意到
故当
时,方程(6)的根均具有负实部.所以当
且
时,无肿瘤平衡点E1局部渐近稳定.定理得证.
定理6 假设
当
时,共存平衡点E*局部渐近稳定.
证 系统(2)在E*处的特征方程为:
方程(7)显然存在特征根λ1=-r1x*<0.另外两个特征根由方程(6)决定.所以当
时,共存平衡点E*局部渐近稳定.定理得证.
-
定义关于η2的连续可微函数
$\psi :[0,\infty ) \to \mathbb{R}$ 令ψ(η2)=0,并代入下式
可得
令
$\eta _2^*$ 为方程(8)一个正根.定义:可得如下定理7.
定理7 假设
当
时,系统(2)在η2=
$\eta _2^*$ 处发生Hopf分支.证 当η2=
$\eta _2^*$ 时,根据定理(6)中特征方程(7)可以写为:
易得此特征方程有一对纯虚根
${\lambda _1} = \overline {{\lambda _2}} = {\rm i}\sqrt {\frac{{{\eta _1}{\eta _3}{y^*}{z^*}}}{{{{(1 + {\eta _2}{z^*})}^3}}}} $ 和一个负实根λ3=-r1x*.根据文献[7],下面只需验证在
$\eta _2^*$ 处发生Hopf分支的横截条件成立.令λ(η2)=χ(η2)+iν(η2),代入(7)式,并对η2求导可得:其中:
由上述方程可得:
其中:
若
则横截条件
成立,定理得证.
-
本节通过数值模拟验证上述理论研究结果.若取定参数r1=0.8,μ1=0.2,η1=2.4,μ2=0.3,r2=0.79,η3=1.6,μ3=0.1,计算可得一元二次方程(8)存在两个正根,
$\eta _2^*$ =1.818 6或5.036 4.由Matcont分支软件可得系统(2)以η2为分支参数的分支图(图 1),其中A是Hopf分支点,B是分叉点,可以看到系统(2)会在$\eta _2^*$ =1.818 6处发生Hopf分支.若取定η2=2.5,直接计算得到此时平衡点x*=0.129 1,y*=0.496 7,z*=0.181 8.此时系统(2)的时间序列图如图 2所示,系统处产生周期解,各变量产生周期振荡.在已有研究中,静息态向狩猎态免疫细胞的转化以线性形式进行.本文理论分析及数值模拟发现,当静息态细胞以饱和形式转化,即与其相关的η2超过阈值时,系统会通过Hopf分支产生周期解.这就表明静息态免疫细胞的转化形式对肿瘤动力学形态有重要影响.