Optimal Control of an HIV Infection Model with Immunotherapy

Yu LIU; Xiao-lin LIN; Jian-quan LI; Xiu-chao SONG

doi:10.13718/j.cnki.xdzk.2020.01.009

In this paper, the optimal control model of an HIV infection model with immunotherapy of IL-2 is considered. The model describes the interaction between uninfected CD4+T cells, the free virus and IL-2 in the plasma. By using the injection rate of IL-2 as the control variable, the uninfected T cells concentration as large as possible and the injection rate of IL-2 as small as possible as the objective function, the expression of the optimal injection rate of IL-2 and its corresponding optimal system are obtained. The uniqueness of solution of the optimal system is proved as the treatment final time is small enough, and the corresponding formula estimating the final time is given. At last, the effect of the IL-2 therapy under the found optimum control strategy is simulated.

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据世界卫生组织统计，至2017年底全球约有3 690万艾滋病毒携带者，同年有94万人死于艾滋病毒相关病症，艾滋病毒的传播仍是一项属于全球主要公共卫生问题^[1].艾滋病毒(HIV)主要攻击人体免疫系统从而导致免疫功能的丧失，其中CD4+T细胞是重点攻击对象.美国食品和药物管理局已认定20多种抗HIV药物，这些药物主要分为两类，逆转录酶抑制剂(RTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)^[2].如今，抗逆转录病毒药物能够有效控制HIV感染者的病情，但未提高感染者自身免疫力，最终感染者可能由于自身免疫力较弱而死于其他类型疾病.近年来，HIV免疫治疗法的采用可有效增强HIV感染者的自身免疫力^[2-3].

文献[3]首先提出一类考虑免疫治疗因素的CD4+T细胞和游离病毒相互作用的HIV进展模型，文献[4]再将抑制病毒输入的治疗因素引入该模型，得到如下模型

其中：T=T(t)表示t时刻血浆中CD4+T细胞的浓度，V=V(t)表示t时刻血浆中游离病毒的浓度，s₁为CD4+T细胞的增殖率，$\frac{{{s_2}V\left( t \right)}}{{{b_1} + V\left( t \right)}}$为游离病毒对CD4+T细胞增殖的抑制率，$\frac{{gV\left( t \right)}}{{{b_2} + V\left( t \right)}}$为血浆中来源于淋巴系统和CD4+T细胞的游离病毒输入率，μ₁为CD4+T细胞的死亡率，k为游离病毒对CD4+T细胞的感染率，c为CD4+T细胞对游离病毒的杀伤率，u₁表示细胞因子(白细胞介素Interleukin-2，简写为IL-2)激活CD4+T细胞的速率系数，u₂表示抑制病毒的治疗策略.

由于IL-2具有激活和分化T淋巴细胞以获得增殖的作用^[3]，因此在免疫治疗过程中，IL-2是通过皮下注射于HIV感染者体内，然后在体内激活、分化CD4+T细胞，促进其增殖.在文献[5]的免疫治疗模型中引入感染者体内免疫治疗药物IL-2浓度变化的微分方程

其中：I=I(t)表示t时刻血浆中免疫治疗药物IL-2的浓度，μ_I为免疫治疗药物IL-2的衰减率，V_I(t)为t时刻皮下注射IL-2的速度.注意到游离病毒存在自然死亡这一客观事实，本文将在模型(1)和模型(2)的基础上，考虑如下模型

其中：a为免疫治疗药物IL-2对CD4+T细胞的激活率，μ₂为游离病毒的自然死亡率，其余参数的生物学意义同模型(1)和(2).系统(3)中参数s₁，s₂，b₁，b₂，μ₁，μ₂，k，a，g，c，μ_I均为正数.

本文将以皮下注射IL-2的速度V_I(t)为控制变量，以实现CD4+T细胞浓度较大而IL-2注射速度较小为目标，建立治疗HIV的最优控制模型，进而使IL-2治疗过程的控制更易于临床实现.本文主要分析IL-2最优注射速度的特征和确定治疗末端时间t_f使所得最优系统解的唯一性成立.在文献[2, 4, 6-8]中，考虑最优系统解的唯一性均需要治疗末端时间t_f充分小.本文将给出保证最优系统解的唯一性时治疗末端时间t_f的估计式.利用数值模拟，说明在最优控制下加入IL-2的免疫治疗能够有效增加HIV感染者血浆中的CD4+T细胞浓度且减少游离病毒浓度.

1. 最优控制问题的提出

对于模型(3)，假设初始条件为

显然，模型(3)在初始条件(4)下的解均是非负的.于是对其解，由模型(3)的第2个方程有V^′≤ $\left( {\frac{g}{{{b_2}}} - {\mu _2}} \right)V\left( t \right)$.这意味着当${\frac{g}{{{b_2}}}}$ ≤μ₂时有$\mathop {\lim }\limits_{t \to \infty } V\left( t \right)$ =0，所以当${\frac{g}{{{b_2}}}}$≤μ₂时游离病毒将会自然清除，不需要介入治疗.因此，本文将仅讨论${\frac{g}{{{b_2}}}}$ > μ₂的情形.

因为任何药物治疗均存在副作用，所以一般治疗周期时间均有限，同时CD4+T细胞的浓度代表感染者的免疫能力，于是本文以皮下注射IL-2的速度V_I为控制变量，记治疗末端时间为t_f，定义目标函数

其中β表示权重，体现治疗的收益和代价.容许控制集为

V_I为可测函数，V_IM为IL-2注射最大速度.这里最优控制的效果是在[0，t_f]内使得CD4+T细胞浓度较大，同时注射IL-2速度较小，从而减少药物带来的副作用.因此，本文的目标是寻找最优控制V_I^*，使得

类似的目标函数和最优控制问题可参见文献[4, 8-13].关于该问题最优控制变量的存在性可用文献[4, 8-12, 14]的方法(或定理)证明.

2. 最优控制的特征

由于满足模型(3)及初始条件(4)的解使得目标函数(5)取最大值时，最优控制V_I^*存在，因此可用Pontryagin最大值原理^[15]推得该问题最优控制的必要条件.为了易于理解最优控制的确定过程，本文借鉴文献[4, 9, 12]中引入惩罚乘子的方法.

定理1 假设最优控制为V_I^*，模型(3)满足初始条件(4)的相应解为T^*，V^*，I^*，则存在协状态变量λ₁，λ₂，λ₃满足

横截条件为

最优控制V_I^*的表达式为

证构造Hamilton函数

其中w₁(t)，w₂(t)≥0均为惩罚乘子.在容许控制集U的范围内，当V_I=V_I^*时，惩罚乘子w₁(t)和w₂(t)满足

由Pontryagin最大值原理，λ₁，λ₂，λ₃满足的协状态方程为

由于V_I^*为系统(3)在目标函数(5)下的最优控制变量，当V_I=V_I^*时，$\frac{{\partial H}}{{\partial {V_I}}} = 0$，即

由惩罚乘子w₁(t)和w₂(t)满足的条件(6)可知，当0 < V_I^*(t) < V_IM时，w₁(t)=w₂(t)=0；当V_I^*(t)=0时，w₂(t)=0；当V_I^*(t)=V_IM时，w₁(t)=0.于是由(7)式有，当0 < V_I^*(t) < V_IM时，V_I^*(t)= $\frac{{{\lambda _3}}}{\beta }$；当$\frac{{{\lambda _3}}}{\beta }$≤0时，V_I^*(t)=0；当$\frac{{{\lambda _3}}}{\beta }$ ≥V_IM时，V_I^*(t)=V_IM.因此，最优控制V_I^*的表达式为

由文献[15]中横截条件，得λ₁(t_f)=0，λ₂(t_f)=0，λ₃(t_f)=0.证毕.

根据定理1，所求的最优系统为

3. 最优系统解的唯一性

为了简化最优系统解的唯一性的证明过程，下面给出一个关于函数u(γ)的引理，其中u(γ)=maxρ，minη，γ，这里ρ，η为常数.

引理1  对于函数u(γ)，当ρ < η时，有u(γ₁)-u(γ₂)≤γ₁-γ₂，其中γ₁，γ₂∈ $\mathbb{R}$.

证  引理1容易证得，故证明略去.

定理2  当t_f充分小时，最优系统(8)的解是唯一的.

证  假设最优系统(8)存在两个解分别为T，V，I，λ₁，λ₂，λ₃和T，V，I，λ₁，λ₂，λ₃.令

和

其中m > 0.

将式(9)分别代入系统(8)的6个方程，得

再将式(10)分别代入系统(8)的6个方程，得

由系统(11)的第1个方程和系统(12)的第1个方程，得

由于系统(8)的状态变量T，V，I和协状态变量λ₁，λ₂，λ₃在[0，t_f]上均有界，因此存在正数x_s，y_s，z_s，p_s，q_s和r_s，使得0≤x≤x_s且0≤x≤x_s，0≤y≤y_s且0≤ y≤y_s，0≤z≤z_s且0≤z≤z_s，p≤p_s且|p|≤p_s，q≤q_s且|q|≤q_s，|r|≤r_s且|r|≤r_s.于是由式(13)可得

进一步，根据x和z的有界性，由(14)式可得

为后续表述简单，记

则由不等式(15)可得

由初始条件T(0)=T₀有x(0)=x(0)，即X(0)=0.将不等式(17)两端关于t在[0，t_f]上积分，得

其中

同理，根据系统(11)的第2个方程和系统(12)的第2个方程得

其中

令

由引理1可得

同理，根据系统(11)的第3个方程和系统(12)的第3个方程，得

其中

又根据系统(11)的第4个方程和系统(12)的第4个方程得

类似于不等式(14)和(15)的推导，并应用式(16)中引入的记号，由式(21)可得

由横截条件λ₁(t_f)=0有p(t_f)=p(t_f)，即P(t_f)=0.将不等式(22)两端关于t在[0，t_f]上积分，得

其中

同理，由系统(11)的后两个方程和系统(12)的后两个方程可得

其中

于是，由不等式(18)，(19)，(20)，(23)和(24)可得，

由于不等式(25)的第一项是非负的，所以有

进一步利用不等式M²+N²≥2MN，由式(26)可得

其中

这里

再由于区间[0，t_f]上e^-2mt≤1恒成立，将函数G₁进一步缩小，有

其中

因此，由式(27)有$\int_0^t {{G_2}{{rm d}}t \le 0} $.

由于A_i(i=1，2，…，5)和B_j(j=1，2，3)均为不依赖于m和t的正常数，所以有

若m₁=C₁+A₁，m₂=C₂+A₂+B₁，m₃=C₁+A₄+B₂，m₄=C₂+A₅+B₃，m₅= $ \frac{1}{{2\beta }}$ +C₃+A₃，则当m > maxm₁，m₂，m₃，m₄，m₅时，Θ_l(m，0) > 0(l=1，2，…，5).所以，对应足够大的正数m，存在充分小的正数t_f，使得Θ_l(m，t_f) > 0(l=1，2，…，5).于是，由式(28)，对应t∈[0，t_f]有

因此T(t)=T(t)，V(t)=V(t)，I(t)=I(t)，λ₁(t)=λ₁(t)，λ₂(t)=λ₂(t)，λ₃(t)=λ₃(t).证毕.

结合临床实际情况，通常期望保证最优系统解唯一的治疗末端时间t_f能够尽可能较大.当m > maxm₁，m₂，m₃，m₄，m₅且t_f满足下列条件时，不等式(28)中Θ_l(m，t_f) > 0(l=1，2，…，5)成立：

1) 1≤e^mt_f < $\frac{{m - {C_1}}}{{{A_1}}}$，即$0 \le {t_f} < \frac{1}{m}\ln \frac{{m - {C_1}}}{{{A_1}}}$.

2) 1≤e^mt_f < $\frac{{ - {A_2} + \sqrt {A_2^2 + 4{B_1}\left( {m - {C_2}} \right)} }}{{2{B_1}}}$，即$0{t_f} < \frac{1}{m}\ln \frac{{ - {A_2} + \sqrt {A_2^2 + 4{B_1}\left( {m - {C_2}} \right)} }}{{2{B_1}}}$.

3) 1≤e^mt_f < $\frac{{ - {A_4} + \sqrt {A_4^2 + 4{B_2}\left( {m - {C_2}} \right)} }}{{2{B_2}}}$，即$0 \le {t_f}<\frac{1}{m}\ln \frac{{ - {A_4} + \sqrt {A_4^2 + 4{B_2}\left( {m - {C_1}} \right)} }}{{2{B_2}}}$.

4) 1≤e^mt_f < $\frac{{ - {A_5} + \sqrt {A_5^2 + 4{B_3}\left( {m - {C_2}} \right)} }}{{2{B_3}}}$，即$0{t_f} < \frac{1}{m}\ln \frac{{ - {A_5} + \sqrt {A_5^2 + 4{B_3}\left( {m - {C_2}} \right)} }}{{2{B_3}}}$.

5) 1≤e^mt_f < $\frac{1}{A_{3}}\left(m-C_{3}-\frac{1}{2 \beta}\right)$，即$0 \leqslant t_{f}<\frac{1}{m} \ln \left[\frac{1}{A_{3}}\left(m-C_{3}-\frac{1}{2 \beta}\right)\right]$.

因此，当m > maxm₁，m₂，m₃，m₄，m₅时，若0≤t_f < T_f=mint₁，t₂，t₃，t₄，t₅，则最优系统(8)在区间[0，t_f]上的解唯一，其中

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[1]	WHO.艾滋病毒/艾滋病[EB/OL]. (2018-07-19)[2018-11-21]. http://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hiv-aids. Google Scholar
[2]	CHATTERJEE A N, ROY P K. Anti-Viral Drug Treatment Along with Immune Activator IL-2:A Control-Based Mathematical Approach for HIV Infection[J]. International Journal of Control, 2012, 85(2):220-237. doi: 10.1080/00207179.2011.643414 CrossRef Google Scholar
[3]	KIRSCHNER D E, WEBB G F. Immunotherapy of HIV-1 Infection[J]. Journal of Biological Systems, 1998, 6(1):71-83. Google Scholar
[4]	JOSHI H R. Optimal Control of an HIV Immunology Model[J]. Optimal Control Application and Methods, 2002, 23(4):199-213. doi: 10.1002/oca.710 CrossRef Google Scholar
[5]	PILLIS L G D, GU W, RADUNSKAYA A E. Mixed Immunotherapy and Chemotherapy of Tumors:Modeling, Applications and Biological Interpretations[J]. Journal of Theoretical Biology, 2006, 238(4):841-862. doi: 10.1016/j.jtbi.2005.06.037 CrossRef Google Scholar
[6]	GAO D P, HUANG N J. Optimal Control Analysis of a Tuberculosis Model[J]. Applied Mathematical Modelling, 2018, 58:47-64. doi: 10.1016/j.apm.2017.12.027 CrossRef Google Scholar
[7]	KHAJANCHI S, GHOSH D. The Combined Effects of Optimal Control in Cancer Remission[J]. Applied Mathematics and Computation, 2015, 271:375-388. doi: 10.1016/j.amc.2015.09.012 CrossRef Google Scholar
[8]	ZHOU Y G, LIANG Y T, WU J H. An Optimal Strategy for HIV Multitherapy[J]. Journal of Computational and Applied Mathematics, 2014, 263:326-337. doi: 10.1016/j.cam.2013.12.007 CrossRef Google Scholar
[9]	FISTER K R, LENHART S, MCNALLY J S. Optimizing Chemotherapy in an HIV Model[J]. Electronic Journal of Differential Equations, 1998, 32:1-12. Google Scholar
[10]	PILLIS L G D, GU W, FISTER K R, et al. Chemotherapy for Tumors:An Analysis of the dynamics and a Study of Quadratic and Linear Optimal Controls[J]. Mathematical Biosciences, 2007, 209(1):293-315. Google Scholar
[11]	HATTAF K, YOUSFI N. Two Optimal Treatments of HIV Infection Model[J]. World Journal of Modelling and Simulation, 2012, 8(1):27-35. Google Scholar
[12]	GARIRA W, MUSEKWA S D, SHIRI T. Optimal Control of Combined Therapy in a Single Strain HIV-1 Model[J]. Electronic Journal of Differential Equations, 2005, 52:357-370. Google Scholar
[13]	廖书, 杨炜明.一类含有预防接种的SVIR最优控制模型[J].西南大学学报(自然学科版), 2015, 37(1):72-78. Google Scholar
[14]	FLEMING W H, RISHEL R W. Deterministic and Stochastic Optimal Control[M]. New York:Springer Verlag, 1975:60-65. Google Scholar
[15]	KOT M. Elements of Mathematical Ecology[M]. Cambridge:Cambridge University Press, 2001:239-243. Google Scholar

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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