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一种绿色合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶酮的简便方法

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宋志国, 张皜昊, 蒋晓宇. 一种绿色合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶酮的简便方法[J]. 西南大学学报（自然科学版）, 2019, 41(9): 101-105. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2019.09.013
引用本文: 宋志国, 张皜昊, 蒋晓宇. 一种绿色合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶酮的简便方法[J]. 西南大学学报（自然科学版）, 2019, 41(9): 101-105. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2019.09.013
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Zhi-guo SONG, Hao-hao ZHANG, Xiao-yu JIANG. A Simple Method for Green Synthesis of N1-Substituted 3, 4-Dihydropyrimidinones[J]. Journal of Southwest University Natural Science Edition, 2019, 41(9): 101-105. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2019.09.013
Citation: Zhi-guo SONG, Hao-hao ZHANG, Xiao-yu JIANG. A Simple Method for Green Synthesis of N1-Substituted 3, 4-Dihydropyrimidinones[J]. Journal of Southwest University Natural Science Edition, 2019, 41(9): 101-105. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2019.09.013
shu

一种绿色合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶酮的简便方法

  • 1.

    渤海大学 实验管理中心, 辽宁 锦州 121013

  • 2.

    渤海大学 化学化工学院, 辽宁 锦州 121013

  • 基金项目: 辽宁省自然科学基金项目（2015020201）；辽宁省高等学校优秀人才支持计划（LJQ2015002）；国家自然科学基金项目（21406016）
详细信息
    作者简介:

    宋志国(1975-), 男, 辽宁抚顺人, 高级实验师, 主要从事绿色催化的研究 .

  • 中图分类号: O626.4

A Simple Method for Green Synthesis of N1-Substituted 3, 4-Dihydropyrimidinones

  • 1.

    Center of Experimental Management, Bohai University, Jinzhou Liaoning 121013, China

  • 2.

    College of Chemistry and Chemical Engineering, Bohai University, Jinzhou Liaoning 121013, China

  • 摘要: 以等摩尔芳香醛（10 mmol）、乙酰乙酸甲（乙）酯和单取代脲为原料，一水合硫酸氢钠（0.5 mmol）为催化剂，在70℃、无溶剂条件下，采用Biginelli“一锅法”合成了一系列N1-取代的3，4-二氢嘧啶酮衍生物.考察了催化剂用量和反应温度对产率的影响.产品结构经IR，1H NMR和13C NMR进行表征，并通过X-单晶衍射分析确证了其结构.提出了可能的催化作用机理.该方法操作简单，反应条件温和，催化剂廉价易得，产品产率高，是一种绿色合成方法.
    Abstract: This paper reports a one-pot Biginelli condensation of N1-substituted 3, 4-dihydropyrimidinones from equimolar aromatic aldehyde (10 mmol), methyl (ethyl) acetoacetate and monosubstituted urea in the presence of NaHSO4·H2O (0.5 mmol) without any solvent at 70℃. The effects of the catalyst dosage and reaction temperature on the yields are investigated. The structure of the products is characterized by IR, 1H NMR, 13C NMR and X-ray diffraction analysis, and the possible catalytic mechanism is proposed. The advantages of the method are simple operation, mild reaction conditions, inexpensive catalyst, and high yields of products. It is a green synthesis method.
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  • 图 1  化合物4b的分子结构图

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    图 2  可能的催化作用机理

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    表 1  催化剂用量和温度对反应的影响

    序号 催化剂用量/mmol 反应温度/℃ 反应时间/min 产率/%
    1 0 80 120 39
    2 0.1 80 92 53
    3 0.2 80 78 62
    4 0.3 80 54 65
    5 0.4 80 38 73
    6 0.5 80 29 85
    7 0.6 80 26 83
    8 0.7 80 24 80
    9 0.5 50 103 67
    10 0.5 60 78 74
    11 0.5 70 24 85
    12 0.5 90 51 81
    13 0.5 100 65 75
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    表 2  NaHSO4·H2O催化三组分“一锅法”合成N1-取代的3，4-二氢嘧啶酮衍生物

    序号 R1 R2 R3 时间/
    h    		 产率/
    %    		 熔点/℃
    实测值 文献值
    4a H Et Me 0.4 85 178~181 176~177[16]
    4b 3—NO2 Et Me 3.0 81 139~141 136~137[16]
    4c 2—OCH3 Et Me 3.0 80 144~146 145~146[12]
    4d 4—OH Et Me 1.2 90 179~181 178~180[9]
    4e 4—OH—3—CH3O Et Me 0.7 89 175~177 181~183[17]
    4f H Me Me 0.3 88 190~192 190~192[9]
    4g 2，4—Cl2 Me Me 1.0 93 167~168 162~163[17]
    4h 4—NO2 Me Me 0.5 93 184~186 176~178[12]
    4i 2—CH3O Me Me 1.5 91 168~170 170~172[12]
    4j 4—OH—3—CH3O Me Me 0.5 90 200~202 204~206[17]
    4k 3—OH Et Et 0.5 94 181~182 182~184[17]
    4l 4—Cl Et Et 0.8 94 142~144 -
    4m 4—NO2 Me Et 1.3 85 197~198 -
    4n 4—Cl Me Et 1.5 91 147~148 146~148[18]
    4o 2，4—Cl2 Et Ph 1.0 90 185~187 178~180[18]
    4p H Et p-CH3C6H4 1.0 76 180~182 179~182[18]
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  • [1] KAPPE C O. 100 Years of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis[J]. Tetrahedron, 1993, 49(32):6937-6963. doi: 10.1016/S0040-4020(01)87971-0
    [2] 钟国清.无机及分析化学实验改革与绿色化实验教材建设[J].西南师范大学学报(自然科学版), 2018, 43(5):162-166. doi: http://d.old.wanfangdata.com.cn/Periodical/xnsfdxxb201805027
    [3] 章思规.精细有机化学品技术手册:下册[M].北京:科学出版社, 1992.
    [4] 崔朋雷, 李晓慧, 张冬暖, 等.微波辐射下一锅法合成5-氰基-6-芳基硫脲嘧啶[J].西南大学学报(自然科学版), 2014, 36(7):79-83. doi: http://xbgjxt.swu.edu.cn/jsuns/jsuns/ch/reader/view_abstract.aspx?file_no=2014-07-079&flag=1
    [5] BIGINELLI P. Aldehyde-Urea Derivatives of Aceto-and Oxaloacetic Acids[J]. Gazzetta Chimica Italiana, 1893, 23(1):360-413.
    [6] SINGH K, ARORA D, POREMSKY E, et al. N1-Alkylated 3, 4-dihydropyrimidine-2(1H)-ones:Convenient One-Pot Selective Synthesis and Evaluation of Their Calcium Channel Blocking Activity[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44(5):1997-2001. doi: 10.1016/j.ejmech.2008.10.002
    [7] ZALAVADIYA P, TALA S, AKBARI J, et al. Multi-Component Synthesis of Dihydropyrimidines by Iodine Catalyst at Ambient Temperature and in-vitro Antimycobacterial Activity[J]. Archiv Der Pharmazie, 2009, 342(8):469-475. doi: 10.1002/ardp.200800224
    [8] KAPPE C O. Microwave-Assisted High-Speed Parallel Synthesis of4-Aryl-3, 4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones Using a Solventless Biginelli Condensation Protocol[J]. Synthesis, 1999, 1999(10):1799-1803. doi: 10.1055/s-1999-3592
    [9] SALEHI H, GUO Q X. Efficient Magnesium Bromide-Catalyzed One-Pot Synthesis of Substituted 1, 2, 3, 4-Tetrahydropyrimidin-2-ones Under Solvent-Free Conditions[J]. Chinese Journal of Chemistry, 2005, 23(1):91-97.
    [10] ISMAILI L, NADARADJANE A, NICOD L, et al. Synthesis and Antioxidant Activity Evaluation of New Hexahydropyrimido[5, 4-C] quinoline-2, 5-Diones and 2-Thioxohexahydropyrimido[5, 4-C] quinoline-5-Ones Obtained by Biginelli Reaction in Two Steps[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 43(6):1270-1275. doi: 10.1016/j.ejmech.2007.07.012
    [11] BESOLUK S, KUCUKISLAMOGLU M, NEBIOGLU M, et al. Solvent-Free Synthesis of Dihydropyrimidinones Catalyzed by Alumina Sulfuric Acid at Room Temperature[J]. Journal of the Iranian Chemical Society, 2008, 5(1):62-66. doi: 10.1007/BF03245816
    [12] ARIDOSS G, JEONG Y T. A Convenient One-Pot Biginelli Reaction Catalyzed by Y(OAc)3:An Improved Protocol for the Synthesis of 3, 4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and Their Sulfur Analogues[J]. Bulletin of the Korean Chemical Society, 2010, 31(4):863-868. doi: 10.5012/bkcs.2010.31.04.863
    [13] LI W J, LIU S, HE P, et al. New Efficient Synthesis of Pyrimido[1, 6-c] Quinazolin-4-Ones by a Biginelli 3CC/Staudinger/Aza-Wittig Sequence[J]. Tetrahedron, 2010, 66(41):8151-8159. doi: 10.1016/j.tet.2010.08.046
    [14] doi: http://www.wanfangdata.com.cn/details/detail.do?_type=perio&id=da29bf580cd579f1f90d859eb2658172 CHENG Q F, WANG Q F, XU X Y, et al. Solvent-Free Synthesis of Monastrol Derivatives Catalyzed by NaHSO4[J]. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2010:47(3):624-628.
    [15] MEMARIAN H R, RANJBAR M. Synthesis of Biginelli Compounds Using Cobalt Hydrogen Sulfate[J]. Journal of the Chinese Chemical Society, 2011, 58(4):522-527. doi: 10.1002/jccs.201190016
    [16] doi: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523412002954 PUTATUNDA S, CHAKRABORTY S, GHOSH S, et al. Regioselective N1-Alkylation of 3, 4-dihydropyrimidine-2(1H)-ones:Screening of Their Biological Activities Against Ca2+-ATPase[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 54(8):223-231.
    [17] 王敏, 姜宏旭, 张顺, 等.硝酸铋催化三组分"一锅法"合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶酮衍生物[J].化学研究与应用, 2017, 29(10):1584-1589. doi: 10.3969/j.issn.1004-1656.2017.10.023
    [18] 王敏, 张顺, 姜宏旭.无溶剂条件下三氯化铁高效催化合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮[J].渤海大学学报(自然科学版), 2017, 38(4):289-294. doi: 10.3969/j.issn.1673-0569.2017.04.002
    [19] KAPPE C O. A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis. Support for an N-Acyliminium Ion Intermediate1[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(21):7201-7204. doi: 10.1021/jo971010u
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图( 2) 表( 2)
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出版历程
  • 收稿日期:  2018-08-28
  • 刊出日期:  2019-09-20

一种绿色合成N1-取代的3, 4-二氢嘧啶酮的简便方法

    作者简介: 宋志国(1975-), 男, 辽宁抚顺人, 高级实验师, 主要从事绿色催化的研究
  • 1. 渤海大学 实验管理中心, 辽宁 锦州 121013
  • 2. 渤海大学 化学化工学院, 辽宁 锦州 121013
  • 收稿日期:  2018-08-28
基金项目:  辽宁省自然科学基金项目（2015020201）；辽宁省高等学校优秀人才支持计划（LJQ2015002）；国家自然科学基金项目（21406016）

摘要: 以等摩尔芳香醛（10 mmol）、乙酰乙酸甲（乙）酯和单取代脲为原料，一水合硫酸氢钠（0.5 mmol）为催化剂，在70℃、无溶剂条件下，采用Biginelli“一锅法”合成了一系列N1-取代的3，4-二氢嘧啶酮衍生物.考察了催化剂用量和反应温度对产率的影响.产品结构经IR，1H NMR和13C NMR进行表征，并通过X-单晶衍射分析确证了其结构.提出了可能的催化作用机理.该方法操作简单，反应条件温和，催化剂廉价易得，产品产率高，是一种绿色合成方法.

English Abstract

    全文HTML

  • 二氢嘧啶酮化合物(DHPMs)具有广泛的生物和药理活性，如抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗癌和抗高血压等[1].近年来，绿色化学的理念深入人心[2]，嘧啶酮类衍生物因其具有低毒性、无刺激性等特点而被广泛应用于医药和化工等领域[3]，因此DHPMs的合成和应用受到人们的极大关注[4]. 1893年，Biginelli利用浓盐酸催化芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分，合成了3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物，该反应称为Biginelli反应[5].此后，人们在研究Biginelli反应的同时，重点在催化剂的选择、反应条件的优化、反应原料范围的扩展、绿色合成方法等方面进行了大量的研究，使得该类反应在条件、产率、产品结构的多样性等方面得到了一定的改善和发展，同时也得到了许多结构新颖的多官能化的3，4-二氢嘧啶酮衍生物.在众多的新型化合物中，N1-取代的DHPMs具有更广泛、更优良的药理及抗菌活性[6]，因此，合成更多结构多样的、N1-取代的DHPMs具有一定的意义.

    关于N1-取代的3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成，近年来相继报道了用I2[7]，polyphosphate ester[8]，MgBr2[9]，H3BO3[10]，alumina sulfuric acid[11]，Y(OAc)3[12]，Me3SiCl[13]，NaHSO4[14]，Co(HSO4)2[15]，Cs2CO3[16]，Bi(NO)3·5H2O[17]和FeCl3·6H2O[18]等作催化剂，虽然在较短反应时间内，获得较高的产率，但仍存在反应温度高、催化剂昂贵、使用剧毒溶剂或微波辅助等弊端.另外，关于N1-取代的3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物合成研究较少，所用的取代脲多限于烷基取代，产物结构有限.

    为解决以上问题，本研究以廉价、易得的NaHSO4·H2O为催化剂，在70 ℃、无溶剂条件下，通过等摩尔芳香醛、乙酰乙酸甲(乙)酯和单取代烷基或芳基脲的三组分Biginelli反应，绿色、高效地合成了一系列N1-取代的3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物，其中有2种未有文献报道的新物质.反应方程式为：

1.   实验部分

    1.1.   仪器与试剂

  • 熔点采用RD-Ⅱ型熔点仪测定，温度计未校正；红外光谱采用Varian Scimitar 2000型红外光谱仪测定(KBr压片)；核磁共振氢谱和碳谱采用Agilent 400-MR型核磁共振仪测定(DMSO-d6作溶剂，TMS作内标)；晶体结构用Bruker Smart 1000 CCD单晶X-ray衍射仪测定；质谱采用Agilent 1100型LC/MSD VL ESI质谱仪测定.所用试剂均为市售分析纯或化学纯.

    • 1.2.   实验方法

  • 将10 mmol芳香醛，10 mmol乙酰乙酸甲(乙)酯，10 mmol单取代脲和0.5 mmol NaHSO4·H2O置于70 ℃磁力搅拌下加热反应(TLC跟踪反应进程)，期间有固体物质生成.反应结束后，冷却至室温，加入冰水洗涤，抽滤、烘干得粗产品，进一步加无水乙醇重结晶得到纯产品.产品结构用IR，1H NMR和13C NMR进行表征.以下是新产品的表征数据.

    4l：白色固体. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：7.91 (d，1H，J=4 Hz，NH)，7.35 (d，2H，J=8.0 Hz，ArH)，7.19 (d，2H，J=8.0 Hz，ArH)，5.10 (d，1H，J=4.0 Hz，CH)，3.98 (q，2H，J=8.0 Hz，CH2)，3.76 (dd，1H，J=16.0，8.0 Hz，NCH2)，3.57 (dd，1H，J=16.0，8.0 Hz，NCH2)，2.47 (s，3H，C=CCH3)，1.09~1.01 (m，6H，OCH2CH3，NCH2CH3)；13C NMR (DMSO-d6，100 MHz) δ：165.88，152.72，150.28，143.56，132.28，128.86，128.44，102.74，60.03，52.42，37.40，15.91，15.20，14.46；IR (KBr) v：3 413，2 985，1 686，1 616，768 cm-1. MS m/z：323[M+H]+.

    4m：浅黄色固体. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ：8.22 (d，2H，J=8.0 Hz，ArH)，8.12 (d，1H，J=4.0 Hz，NH)，7.49 (d，2H，J=8.0 Hz，ArH)，5.26 (d，1H，J=4.0 Hz，CH)，3.81 (dd，1H，J=16.0Hz，8.0 Hz，NCH2)，3.63 (dd，1H，J=16.0，8.0 Hz，NCH2)，3.58 (s，3H，OCH3)，2.53 (s，3H，C=CCH3)，1.07 (t，3H，J=8.0 Hz，NCH2CH3)；13C NMR (DMSO-d6，100 MHz) δ：166.23，152.61，151.58，151.30，147.18，127.83，124.31，101.81，52.44，51.68，37.54，16.02，15.18；IR (KBr) v：3 397，2 992，1 686，1 616，768 cm-1. MS m/z：320[M+H]+.

2.   结果与讨论

    2.1.   反应条件的选择

  • 以等摩尔苯甲醛(10 mmol)、乙酰乙酸乙酯和甲基脲反应为例，考察催化剂用量和温度对反应的影响，实验结果见表 1.由表 1可知，不加催化剂时，反应进行缓慢，产率很低(序号1).随着催化剂用量增多，反应时间缩短，产率逐渐提高，至0.5 mmol时，产率最高(序号4).接着考察了反应温度的影响，仅70 ℃时，反应在较短时间内即达到了较高的产率(序号7).继续升高温度，反应时间延长并且产率下降.因此，较佳催化剂用量为0.5 mmol，反应温度为70 ℃(序号7).

    • 2.2.   NaHSO4·H2O催化“一锅法”合成N1-取代的3，4-二氢嘧啶酮衍生物

  • 在得出的较佳反应条件下，采用多种不同的芳香醛、乙酰乙酸甲(乙)酯和单取代脲进行反应，合成了16种结构不同的化合物，实验结果见表 2.从表 2的实验结果可以看出，所有反应在较短时间内获得了较高的产率.芳香醛上不论是带有吸电子基团、供电子基团或无取代基，都能取得较好的结果.除了甲基脲和乙基脲外，实验也考察了苯基脲和对甲苯基脲的反应效果(4o和4p)，并获得了满意的产率.研究结果表明NaHSO4·H2O对反应起到了很好的催化作用.该方法原料无需过量，无需使用有毒的有机溶剂，催化剂廉价易得、无污染，符合绿色化学要求.尤其是N1-芳基取代嘧啶酮的合成，对现有文献报道是一个有益的补充.

    所有的产物通过红外、核磁共振氢谱及核磁共振碳谱进行表征，特别是化合物4b的X-单晶衍射分析进一步证明了产物结构(图 1).

    • 2.3.   可能的催化作用机理

  • 根据已有的文献[19]报道推测，首先是醛和脲进行缩合，生成N-酰基亚胺正离子中间体1，然后再与酯2缩合得到开链的酰脲3，最后进一步环化、脱水得到相应的3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物4(图 2).

3.   结论

  • 实验采用NaHSO4·H2O为催化剂，以等摩尔芳香醛、乙酰乙酸甲(乙)酯和单取代脲为原料，“一锅法”高效地合成了一系列N1-取代的3，4-二氢嘧啶酮衍生物.该合成方法不使用有毒的有机溶剂，原料无需过量，反应温度低，条件温和，且催化剂价廉易得，符合绿色化学标准.合成的产品结构多样，为N1-取代的3，4-二氢嘧啶酮衍生物的合成提供了一个有益补充，是一种高效、便捷的绿色合成途径.

参考文献 (19)

目录

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