Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Cytomegalovirus Disease in AIDS Patients

AIDS-Associated Opportunistic Infections Research Group of the National Science and Technology Major Project of China During the 13th Five-Year Plan Period

doi:10.13718/j.cnki.xdzk.2020.07.002

2020 Volume 42 Issue 7

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AIDS-Associated Opportunistic Infections Research Group of the National Science and Technology Major Project of China During the 13th Five-Year Plan Period. Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Cytomegalovirus Disease in AIDS Patients[J]. Journal of Southwest University Natural Science Edition, 2020, 42(7): 20-37. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2020.07.002

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AIDS-Associated Opportunistic Infections Research Group of the National Science and Technology Major Project of China During the 13th Five-Year Plan Period. Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Cytomegalovirus Disease in AIDS Patients[J]. Journal of Southwest University Natural Science Edition, 2020, 42(7): 20-37. doi: 10.13718/j.cnki.xdzk.2020.07.002

Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Cytomegalovirus Disease in AIDS Patients

AIDS-Associated Opportunistic Infections Research Group of the National Science and Technology Major Project of China During the 13th Five-Year Plan Period

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Corresponding author: AIDS-Associated Opportunistic Infections Research Group of the National Science and Technology Major Project of China During the 13th Five-Year Plan Period
Received Date: 23/05/2020
Available Online: 20/07/2020
MSC: R512.91

Abstract

Cytomegalovirus (CMV) infections are common in acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) patients whose immune system becomes functionally impaired. CMV may involve multiple organ systems, viz. the ocular pathways, the pulmonary organs, the digestive system and the central and peripheral nervous system, producing different clinical manifestations of cytomegalovirus disease (CMVD). Disseminated CMV infection is also quite common. CMVD has the potential to inflict significant morbidity and mortality in susceptible populations. Unlike CMV infections in individuals with a normal immune system, acquired immunodeficiency syndrome/cytomegalovirus disease (AIDS/CMVD) has disease-specific features in its epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and differential diagnosis, treatment, and prevention. However, currently no systematic guideline for AIDS/CMVD is available for reference. This consensus document discusses the epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, treatment and prevention of AIDS/CMVD based on current data derived from existing literature and research results, and aims to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of AIDS/CMVD.
- acquired immunodeficiency syndrome,
- cytomegalovirus disease,
- diagnosis,
- treatment,
- consensus

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142

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艾滋病患者由于免疫功能严重受损，感染巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)后可引起播散性或局限性终末器官疾病，统称为巨细胞病毒病(cytomegalovirus disease，CMVD)^[1]. CMVD可累及全身多个器官系统，如眼部、肺部、消化系统以及神经系统等，具有高致残性和高致死性的特点.即使在抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)较为普及的今天，CMVD仍然是世界各国面临的严峻问题，特别是在资源相对有限的发展中国家.

由于艾滋病病情的特殊性与复杂性等原因，该类人群合并CMVD时在临床特征、诊疗措施和预后影响因素等方面与非HIV(human immunodeficiency virus)感染人群的CMVD存在较大差异.然而，有关艾滋病人群合并CMVD的临床特征、诊断、治疗、ART启动时机和免疫重建炎症综合征等尚缺乏系统性文献可供参考.本共识在综合相关文献、最新研究进展和本课题部分研究成果基础上，就艾滋病合并CMVD的流行情况、发病机制、诊断、治疗和预防等方面内容进行详细阐述，以期为艾滋病合并CMVD的临床诊疗提供参考.

1. 流行病学

1.1. 流行概况

CMV在人群中普遍易感，人群中CMV血清阳性率为40%~100%^[2]，HIV感染者中CMV血清阳性率明显高于HIV阴性人群.在发达国家，几乎所有HIV阳性的男男同性性行为者均存在CMV感染^[3].加纳的一项研究亦发现，超过90%的HIV感染者(286/294)血清CMV IgG抗体呈阳性^[4].莱索托的一项研究发现，205例HIV感染者中CMV血清学抗体检测均呈阳性反应^[5].

1.2. 传染源

CMV感染者是唯一传染源，病毒主要存在于感染者的血液、精液、阴道分泌物、羊水、乳汁、唾液、尿液、眼泪等体液中.

1.3. 传播途径

感染途径主要有4种：(1)母婴传播，包括宫内感染、分娩时和哺乳传播；(2)性接触传播；(3)血液及血制品传播，如输血、手术、器官移植等；(4)密切接触传播，通过接触含有CMV的体液传播.

1.4. 易感人群

人群对CMV普遍易感，但在免疫功能正常的人群中较少导致特异性组织器官损害.对于免疫功能缺陷患者(如器官及骨髓移植、HIV感染、肿瘤、妊娠及应用免疫抑制剂等)，则可进展为CMVD.

2. 病原学特点与发病机制

2.1. 病原学特点

CMV也被称为人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)或人疱疹病毒5型(human herpes virus-5，HHV-5)，属于β疱疹病毒亚科，具有典型的疱疹病毒形态，是一种双链DNA病毒^[6]. CMV的主要结构蛋白可分为衣壳蛋白、被膜蛋白和包膜糖蛋白^[6-7]. CMV自我复制的周期分为3个阶段：即时早期、早期和晚期，与之相对应的基因分别为α、β和γ，其表达的产物分别称为即时早期抗原(IEA)、早期抗原(EA)和晚期抗原(LA)^[8].

CMV对宿主具有高度种属特异性，仅能感染人类，可感染人体多种细胞，如多形核白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮血管细胞、肾上皮细胞、平滑肌细胞、神经元细胞、成纤维细胞等^[3]. CMV感染人体后不易从体内清除，表现为持续性感染或潜伏感染，长期潜伏于髓系细胞中^[9]. CMV致病力弱，对免疫功能正常的健康个体并不具有明显毒力，但当宿主免疫功能下降时，原发感染或潜伏感染激活可导致严重的临床症状^[10].

2.2. 发病机制

CMV初次感染人体后，可长期或终身存在于人体内.在绝大多数个体中，机体可通过免疫系统有效抑制CMV复制而表现为潜伏感染.但在免疫功能缺陷患者中，CMV新发感染或CMV潜伏感染再激活可快速进展为CMVD，严重者甚至导致死亡.在潜伏感染时，病毒基因组持续存在，CMV以极低水平进行复制，无法检测到感染性病毒颗粒的存在，髓系细胞可能是其主要的潜伏场所^[9].

CMV长期潜伏感染易引发机体发生免疫逃逸.研究表明，CMV通过编码大量蛋白，下调T细胞表面HLA抗原表达，同时诱导产生HLA同系物，通过干扰被感染细胞表面的抗原呈递作用而阻碍NK细胞和T细胞的识别，从而逃避宿主免疫应答^[11]. CMV还可通过模仿NK细胞抑制性受体或下调活化性受体，以逃避NK细胞识别，实现免疫逃逸^[12].此外，CMV还能通过编码蛋白来阻止免疫识别蛋白的装配和运输，使其不出现在细胞表面，从而无法被正确识别^[13]. Sprague^[14]等发现CMV可通过编码糖蛋白gp34和gp68逃避宿主的体液免疫，并通过调节干扰素等细胞因子，降低感染细胞外多种趋化因子的浓度，从而抑制炎性细胞聚集到感染部位.

CMV复杂的免疫逃逸机制使其能在机体内长期存在而不被清除^[15].当机体平衡被破坏后，潜伏感染可转换为激活状态，病毒大量复制并侵袭终末器官，这是艾滋病患者(尤其是严重免疫功能缺陷者)易合并CMVD的重要原因^[16].一项研究显示，与未发生CMVD的HIV感染者相比，发生CMVD的HIV感染者体内CD4⁺T淋巴细胞计数较低^[17].

HIV感染者合并CMVD的高危因素包括：未启动ART或者ART失败、CD4⁺T淋巴细胞计数＜50个/μL、既往合并其他机会性感染、CMV病毒血症(高病载水平)以及HIV RNA＞100 000拷贝/mL等^[1].

3. 临床表现

艾滋病患者合并CMVD可发生于各个器官及系统中，累及不同部位时可出现不同的临床表现，同时累及多个部位的CMVD在艾滋病患者也较为常见.在合并CMVD的艾滋病患者中，CMV视网膜炎(cytomegalovirus retinitis，CMVR)约占85%，CMV相关性消化系统疾病约占10%，而CMV相关性神经系统疾病、肺炎和肾上腺炎约占5%^[18].

3.1. CMV病毒血症

CMV病毒血症是指血液中可以检出CMV核酸或CMV抗原，或分离培养出CMV，但缺乏明确终末器官病表现的一种感染状态.病毒血症在严重免疫功能缺陷的艾滋病患者中相当常见，一项研究发现，43.5%(94/216)的艾滋病患者合并CMV病毒血症^[19]. CMV病毒血症患者多数无临床症状，少数可出现发热、乏力、肌痛和关节痛等临床表现，称为症状性CMV病毒血症或CMV综合征^[20]. CMV病毒血症常见于HIV RNA＞100 000拷贝/mL、CD4⁺T淋巴细胞＜100个/μL的艾滋病患者^[21]，是该类人群发生CMVD和死亡的重要预测指标，且CMV DNA定量水平与上述风险呈正相关^[22].

3.2. CMVR

CMVR为艾滋病患者中最常见的CMVD，约2/3的患者单侧起病，若不及时治疗可进展为双侧. CMVR早期多无症状，进展阶段典型表现包括飞蚊症、漂浮物、盲点、外周视野缺损或突然出现的视力下降.若不及时治疗，眼底病变持续进展可发生进行性全层视网膜坏死、视网膜脱离、视神经萎缩，最终导致失明^[1,23].

3.3. CMV结肠炎

CMV结肠炎是仅次于CMVR的常见CMVD，主要表现为体重减轻、厌食、腹痛、腹泻、全身乏力及发热.肠出血和肠穿孔为CMV结肠炎的严重并发症，可危及生命^[24].

3.4. CMV食管炎

CMV食管炎主要临床表现为吞咽疼痛、恶心、呕血、黑便、发热、中上腹或胸骨后不适，有的患者还可出现体重下降.该病常导致食管下括约肌多发性溃疡，但也有发生弥漫性食管炎的报道^[25-26].

3.5. CMV脑炎

CMV脑炎临床表现取决于病灶所累及的解剖位置，常表现为痴呆或进行性脑病^[27-28].在以小神经胶质结节或局灶性实质性坏死为特征的CMV脑炎患者中，最突出的临床表现为痴呆^[27]. CMV脑炎引起的痴呆常表现为嗜睡、精神错乱和发热，病程较艾滋病相关痴呆进展更快^[1,27-28]. CMV脑炎可同时伴有脑室炎，出现颅神经麻痹或眼球震颤等局灶神经体征^[28-29]. CMV脑炎患者发病前通常有明确的CMV感染史，如眼部、肺部或消化系统等.一项尸检研究表明，视网膜乳头周围病变是CMV脑炎的重要预测指标，11例CMV脑炎患者中有10例合并CMVR^[30]. CMV脑炎未经治疗者预后极差，常在诊断后数周内死亡^[31-32].

3.6. CMV肺炎

CMV肺炎常为急性起病，临床症状和体征缺乏特异性^[33-34]，多表现为发热、干咳、胸闷、呼吸困难、活动后气促、低氧血症等.发病早期肺部体征少但临床症状重，晚期可出现心率增快、呼吸急促、发绀，肺部或可闻及干湿性啰音^[35].

4. 实验室检查

4.1. 核酸检测

核酸检测主要包括CMV DNA和CMV mRNA，采用PCR方法检测，具有简单快捷、灵敏度高、特异性强、可定量的优点，并且能在多种样本(包括血液、房水、脑脊液、尿液、组织、白细胞、支气管灌洗液和粪便等)中进行检测^[36].核酸检测可动态监测CMV感染、反映其病毒载量、预示感染严重程度、评估治疗效果，在CMV感染诊断中具有较高的应用价值^[37-38]，临床应用广泛. CMV DNA阳性无法鉴别活动性感染及潜伏感染，而CMV mRNA阳性可作为活动性感染的指标^[39].

4.2. 抗体检测

抗体检测包括CMV IgG和CMV IgM，多采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，常用于CMV感染的筛查，对活动性感染及早期诊断的价值有限. CMV IgM一般在感染后2~4周才相继出现，6~8周达最高水平，通常在3~6个月内降至极低水平或消失^[39-40].血清中CMV IgM阳性提示近期感染或潜伏性感染激活，IgG阳性提示既往感染. 2次血清中IgG效价增加4倍以上或IgM阳性，可辅助诊断CMV活动性感染^[37].

4.3. 抗原检测

发生CMV感染后可先后表达IEA，EA和LA^[39].其中PP65抗原是一种重要的EA，在被CMV感染后6~24 h就可以表达于外周血白细胞中，早于病毒核酸出现在血浆中的时间，并在病毒活动期间持续存在，治疗后随病毒消失而转阴，蛋白表达水平与病毒载量水平呈正相关^[39].因此，CMV PP65抗原是CMV活动性感染的标志，还可作为指导临床用药及监测药物疗效的重要指标^[41].实验室主要以单克隆抗体反应识别PP65抗原，通过免疫荧光或免疫酶化学染色鉴别含有该抗原多肽的白细胞，并对阳性细胞进行计数来诊断CMV感染^[42].其结果易受外周血白细胞数量的影响，在白细胞减少症患者中PP65抗原检出敏感度降低，可出现假阴性结果^[39].同时，为防止敏感性降低，收集的血液样本需在6~8 h内处理完毕，故也不适用大样本检测^[38].近年来，有实验室利用流式细胞术来检测PP65抗原，只需2 h，操作步骤简单，灵敏度和特异性高^[43].

4.4. 病毒分离培养

病毒分离培养是诊断活动性CMV感染的金标准.该方法是将血液、房水、脑脊液、尿液等检测标本接种到含有人纤维母细胞的培养瓶中，通过检测病毒感染细胞后所出现的病理学改变进行诊断^[37].该方法特异性高(89%~100%)但敏感性较低(45%~78%)，即假阴性率较高^[44].由于实验条件要求严格、易污染、培养技术繁杂、耗时长(3周以上)等原因，故临床应用较少，主要用于科学研究^[45].

4.5. 电镜检查

电镜下可观察到被感染细胞早期胞核增大，内质网、线粒体轻度肿胀；病变晚期除胞核明显增大、内质网高度扩张、核糖体脱落、线粒体重度肿胀以外，还伴有溶酶体增大数量增多，胞质内形成多个空泡，部分细胞发生细胞膜破裂和细胞崩解^[16].此外，被感染细胞内还可以发现包涵体和病毒颗粒^[46]. CMV包涵体的典型表现为：细胞核内有包涵体，核周围出现环绕的晕圈，类似“猫头鹰眼”^[46].细胞超微结构改变是细胞内CMV大量复制、病毒颗粒增殖活跃的结果^[16].电镜技术虽直接、客观，但对病毒滴度要求高，且设备昂贵，故常用于科学研究^[16].

4.6. 组织病理学检查

对肠黏膜、脑、肺或其他组织进行苏木精-伊红(HE)染色，被CMV感染细胞中可检出包涵体，同时可见组织炎症、损害及坏死等表现.该方法特异度高，但敏感度低，早期诊断价值有限^[47-49].此外，还可通过免疫组化染色法检测组织中的CMV早期抗原，且敏感度较高^[50].

6. 治疗

6.1. CMV病毒血症

6.1.1. 抗CMV治疗

艾滋病合并CMV病毒血症患者抗病毒治疗指征尚未明确.有研究对10例艾滋病合并CMV病毒血症的患者进行了为期20周的随访，结果显示，外周血CMV DNA＞5 000拷贝/mL的患者均进展为CMVD(4/4)，外周血CMV DNA＜5 000拷贝/mL的患者均未进展为CMVD(0/6)^[61].另有研究发现，艾滋病患者外周血CMV DNA＞1 000拷贝/mL时，可使其进展为CMVD的风险升高16倍^[62].因此，我们认为，对于艾滋病合并CMV病毒血症患者，外周血CMV DNA＞1 000拷贝/mL时进行抗CMV治疗应当是合适的.目前国外关于艾滋病合并CMV病毒血症的临床研究大多首选缬更昔洛韦治疗^[1].基于药物可及性和国内临床治疗经验，我们认为，缬更昔洛韦、更昔洛韦或膦甲酸钠单药治疗均可选用，推荐剂量与疗程详见表 1.治疗期间，每周行1~2次CMV DNA检测，直至外周血CMV DNA阴转，总疗程不应小于2周.目前尚无研究数据支持需对CMV病毒血症进行维持治疗，基于临床治疗经验，我们不推荐进行维持治疗.

6.1.2. ART

目前缺乏艾滋病合并CMV病毒血症患者最佳ART启动时间的研究数据.考虑到延迟ART可能会增加其他机会性感染的发生风险，且如果患者免疫功能不能获得及时重建，CMV病毒血症可能会进展为CMVD.因此，建议对于艾滋病合并CMV病毒血症者：(1)如果外周血CMV DNA＞1 000拷贝/mL可在抗CMV治疗的同时尽快启动ART；(2)如果外周血CMV DNA≤1 000拷贝/mL，可直接启动ART.

6.2. CMVR

6.2.1. 抗CMV治疗

应根据患者眼部病变的严重程度、细胞免疫抑制水平及其他合并症等制订个体化、综合性的治疗方案.抗CMV治疗包括全身治疗和局部治疗，通常均采用单药治疗.全身治疗常用药物为缬更昔洛韦、更昔洛韦或者膦甲酸钠，不但可以改善患眼的临床症状，同时还可有效减少对侧眼感染及其他器官CMV播散性感染的风险.局部治疗采用更昔洛韦或膦甲酸钠玻璃体腔内注射，可在患眼局部迅速达到有效药物浓度，及时控制感染，尤其适用于危及视力的中央型CMVR.更昔洛韦玻璃体腔内注射联合全身治疗效果优于更昔洛韦单药全身治疗^[63].中央型病变推荐治疗开始即采用局部玻璃体腔内注射联合全身抗CMV治疗，外周型病变可仅给予全身治疗^[1,64].

诱导期抗CMV治疗(诱导治疗)疗程一般为14~21 d，诱导治疗期间，至少每周进行1次眼底镜检查以评估疗效.疗程结束后可口服缬更昔洛韦或更昔洛韦、静脉滴注更昔洛韦或膦甲酸钠进行维持治疗(二级预防)，持续至少3~6个月，维持治疗期间，应至少每月进行一次眼底检查以及时发现复发病灶及并发症.维持治疗停止后，仍需每1~3个月进行一次眼底检查以监测CMVR是否复发.若CD4⁺T淋巴细胞再次下降至100个/μL以下时，应再次启动维持治疗.若患者出现明显的眼底活动性病变，则应重新开始诱导治疗.抗CMV治疗方案与疗程详见表 1.

6.2.2. ART

目前对于艾滋病合并CMVR患者，国内外指南均推荐在抗CMV治疗2周内尽早启动ART，但由于缺乏高质量研究证据支持而仍存有争议.一项回顾性研究显示，CMVR患者确诊HIV感染后迅速启动ART可显著增加CMVR相关免疫重建炎性综合征(CMVR-IRIS)的发生率(71% vs 31%)，提示待CMVR病灶控制后再启动ART可能有助于降低CMVR-IRIS的发生风险^[63].然而，延迟启动ART可能会增加其他机会性感染的发生风险.鉴于CMV复制通常在抗CMV治疗1~2周内得到控制，我们建议艾滋病合并CMVR患者应在抗CMV治疗2周内尽快启动ART.

6.3. CMV结肠炎及食管炎

6.3.1. 抗CMV治疗

所有确诊为CMV结肠炎或食管炎的患者均应立即接受抗CMV治疗.此外，对于疑似CMV结肠炎的患者(临床症状重、CD4＜50个/μL且具有特征性内镜表现)，可尽早开始经验性抗CMV治疗.治疗通常首选静脉滴注更昔洛韦，若无法耐受，则采用静脉滴注膦甲酸钠或者口服缬更昔洛韦，疗程21~42 d或直至症状和体征均消失^[1](表 1).目前尚缺乏艾滋病合并CMV结肠炎及食管炎患者是否需要维持治疗的研究证据，因此暂不建议对其进行维持治疗.

6.3.2. ART

目前缺乏艾滋病合并CMV结肠炎及食管炎患者ART启动时机的临床研究，鉴于延迟ART可能会增加其他机会性感染的发生风险，且ART后出现CMV-IRIS对于消化道的不良影响可能有限，因此建议艾滋病合并CMV结肠炎及食管炎患者应在抗CMV治疗2周内尽快启动ART，无CMVR表现和其他禁忌症者可抗CMV治疗的同时启动ART.

6.4. CMV脑炎

6.4.1. 抗CMV治疗

艾滋病合并CMV脑炎患者在诊断确立后应立即进行抗CMV治疗，由于治疗经验有限，最佳治疗方案和疗程尚存争议.目前相关临床研究及个案报道中^{[10,29,65-66]}，多采用更昔洛韦联合膦甲酸钠双药治疗.体外研究发现^[67]，更昔洛韦与膦甲酸钠联合使用具有抑制CMV复制的协同作用；此外，CMV脑炎疗程长，单一药物长时间暴露可能会增加耐药的发生风险^[65].基于上述原因及现有研究数据，建议对艾滋病合并CMV脑炎患者采用更昔洛韦联合膦甲酸钠抗CMV治疗，疗程3~6周(表 1).

目前缺乏维持治疗相关研究数据，现有病例报道中，均采用单药维持治疗直至患者免疫功能重建^{[10,27-29,65]}.考虑到CMV脑炎是一种严重的中枢神经系统疾病，致死率及致残率高，建议艾滋病合并CMV脑炎患者在完成诱导治疗后采用缬更昔洛韦、更昔洛韦或膦甲酸钠进行单药维持治疗，直至免疫功能重建.

6.4.2. ART

目前缺乏关于艾滋病合并CMV脑炎患者ART启动时机的临床研究.一篇个案报道中，患者在抗CMV治疗同时启动拉米夫定、齐多夫定及洛匹那韦/利托那韦联合抗HIV治疗，获得了较好的预后^[27].在另一篇个案报道中，由于患者存在意识障碍，因此在抗CMV治疗后18 d才启动ART，该患者同样获得了较好的预后^[29].一般而言，ART启动时机应综合考虑ART在艾滋病患者长期预后中的重要作用和CMV脑炎患者的具体情况进行个体化安排，在抗CMV治疗2周内尽快启动ART应当是合适的.

6.5. CMV肺炎

6.5.1. 抗CMV治疗

患者肺泡灌洗液标本中检测到CMV，但无临床症状或同时检测到其他病原体时，通常不推荐进行抗CMV治疗.仅在肺部有明显临床表现、肺泡灌洗液标本中检测到CMV且未检测到其他病原体或者明确诊断为CMV肺炎的情况下，推荐进行抗CMV治疗. CMV肺炎在艾滋病患者中的治疗经验有限，最佳治疗方案及疗程尚不清楚^[1].根据文献资料中少量器官移植合并CMV肺炎^[38,68]和艾滋病合并CMV肺炎的治疗经验^[33]，建议诱导治疗给予更昔洛韦或膦甲酸钠方案，疗程至少为2周或者直至病情稳定，此后继续进行维持治疗，持续至少3~6个月(表 1).

6.5.2. ART

艾滋病合并CMV肺炎患者应该何时启动ART尚无研究证据支持，基于少数病例报道的治疗经验^[33]，建议在抗CMV治疗2周内尽快启动ART.

7. 药物不良反应及治疗失败的处理

更昔洛韦、缬更昔洛韦的主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、恶心、腹泻、肾功能损害，与齐多夫定联合时具有骨髓抑制的协同作用，应尽量避免这2类药物联用.膦甲酸钠的主要不良反应为肾功能损伤和电解质紊乱，静脉滴注时需水化以减少肾功能损害的发生.更昔洛韦、缬更昔洛韦以及膦甲酸钠诱导治疗期间，建议至少每周检测1次血常规、肾功能及电解质；维持治疗期间，监测频率可减少为每2周1次^[1].

西多福韦由于存在肾功能损害风险，仅在CMV耐药或者患者无法耐受缬更昔洛韦、更昔洛韦以及膦甲酸钠的情况下使用.该药在体内半衰期较长，可间歇用药；诱导期治疗推荐5 mg/(kg·次)，1次/周，静脉滴注，连用2周；维持期治疗推荐5 mg/(kg·次)，每2周1次.西多福韦最常见的不良反应为不可逆的肾功能损害，故用药期间必须静脉补充足量的生理盐水，并与丙磺舒联合使用以降低其肾毒性，同时需避免与其他肾毒性的药物联合使用.丙磺舒用法用量：输注西多福韦前3 h口服2 g丙磺舒，输注后2 h和8 h分别口服1 g丙磺舒，磺胺过敏者不能使用丙磺舒.

合并CMVD的艾滋病患者经过规范的抗CMV治疗后，血液或体液中CMV DNA不降、反弹甚至持续升高或者临床表现无改善，应考虑治疗失败.治疗失败的原因可能为：患眼局部有效药物浓度不足、患者免疫功能重建不良、发生CMV耐药等.早期治疗失败多由于抗CMV治疗药物剂量或疗程不足所致，维持期治疗失败则多由于ART治疗失败或者CMV发生耐药导致.若考虑CMVR治疗失败系患眼局部有效药物浓度不足时，可适当增加玻璃体腔内药物注射的剂量及频次.对于免疫功能重建不良者应评估ART是否失败，必要时需调整ART方案.对于考虑发生CMV耐药者，需重新制定抗CMV治疗方案.更昔洛韦耐药是最常见的CMV耐药类型，尤其多见于长期抗CMV治疗以及维持期治疗失败的患者^[69].对于既往累计使用更昔洛韦或者缬更昔洛韦不少于6周，且经过至少2周的足剂量抗病毒治疗后仍出现临床治疗失败的患者，应高度怀疑出现CMV临床耐药^[70-71]，有条件的医院可进一步检测CMV耐药表型和基因型. CMV耐药者应根据耐药结果选择二线治疗药物(膦甲酸钠、西多福韦).通常情况下，更昔洛韦耐药的CMV对膦甲酸钠或西多福韦仍然敏感，交叉耐药相对少见^[72-73].因此，对于条件有限的医院，建议对更昔洛韦治疗失败的患者可经验性给予膦甲酸钠、高剂量更昔洛韦10 mg/(kg·次)，每12 h 1次，静脉滴注，再次进行诱导治疗或采用小剂量更昔洛韦和膦甲酸钠联合治疗^[74].

8. CMV-IRIS

部分合并CMV感染的艾滋病患者启动ART后会发生CMV-IRIS.暴露型CMV-IRIS指ART启动前未发现的CMV感染在ART之后出现，可能为原有的隐匿感染活化所致；而矛盾型CMV-IRIS是指ART启动前就合并了CMV感染，尽管经过抗CMV治疗病情已经得到控制，但在ART后病情加重或者恶化.

CMV-IRIS中最常见的为CMVR-IRIS，通常表现为葡萄膜炎，因此又被称作免疫恢复性葡萄膜炎(immune recovery uveitis，IRU)^[75]，发生率为16%~63%^[76-78]，通常发生于启动ART后4~12周CD4⁺T淋巴细胞计数迅速增长阶段^[77,79-82].在长期随访免疫功能重建良好的CMVR患者中，约50%的新发视力丧失是由IRU并发症导致^[83]. IRU在一些患者中可无临床表现，有症状者常表现为视力丧失或漂浮物^[75]. IRU引起的视力丧失通常是由于眼内炎症并发症所致，一般引起中等程度的视力丧失^[75].

目前关于IRU尚无统一诊断标准，主要诊断要点包括：①ART治疗有效，启动ART后患者HIV病毒载量水平下降，CD4⁺T淋巴细胞计数迅速升高，免疫功能重建；②启动ART后患者出现临床表现或者原本已经改善的CMVR临床症状转而恶化；③排除其他原因导致的病情恶化，如出现治疗失败、新发感染、耐药、依从性差、治疗不良反应或复发等.

IRU的治疗需根据患者实际情况，采取ART、抗CMV治疗以及抗炎对症处理相结合的方式.一般情况下不考虑停止ART，部分患者病情在继续ART后可自行缓解.暴露型IRU由于启动ART前未发现合并CMVR，因此未进行或未规范进行抗CMV治疗，在出现IRU后需立即进行规范的抗CMV治疗.而矛盾型IRU为抗原刺激引起的非感染性炎症，对于正在接受诱导或维持治疗的患者，不建议改变抗CMV治疗方案；对于已经完成抗CMV治疗且病灶无活动迹象的患者，不建议重新开始抗CMV治疗.对于视力高于20/30的轻度黄斑囊样水肿患者，可不予抗炎药物治疗，定期复查观察病情变化即可.对于病情较重的患者推荐患眼局部使用糖皮质激素治疗^[84]，通常采用滴眼、球周注射或者玻璃体腔内注射，常用药物为曲安奈德和甲强龙.

9. CMVD的预防

采用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠等进行一级预防成本较高、有发生耐药风险且获益并不明确^[85-86]，故所有HIV感染者均不建议进行一级预防. CD4⁺T淋巴细胞计数升高、细胞免疫功能恢复是预防HIV感染者发生CMVD的最有效措施，故所有HIV感染者均应尽早接受ART，争取及早重建免疫功能.对于CD4⁺T淋巴细胞计数＜100个/μL的艾滋病患者，需要进行CMV病毒血症筛查，对于筛查阳性者，根据病情及早进行规范的抗CMV治疗.

Figure (2) Table (1) Reference (86)

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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