Stability Analysis of a Dynamical Model of Mycobacterium tuberculosis

系统(2) 的无病平衡点为E₀(1，0，0，0).应用下一代矩阵的方法^[7]得到系统(2) 中结核菌基本再生数为：

令

容易证得：R₀＞1⇔τ₀＞1；R₀=1⇔τ₀=1.

定理1 当v≥δ+μ₂时，系统(2) 存在唯一的无免疫平衡点E₁(M_u¹，M_I¹，B¹，0)；当R₀＞1且v＜δ+μ₂时，系统(2) 至少存在一个无免疫平衡点E₁(M_u¹，M_u¹，B¹，0).

证 对于系统(2)，无免疫平衡点满足：

对方程(4) 求解可得：

其中B是满足g(B)＞0的正解.

为了满足g(B)＞0，当v≥δ+μ₂时，则$ B > 1-\frac{{\delta + {\mu _2}}}{v} = B_1^* $；当v＜δ+μ₂时，任意正数B均可保证g(B)＞0.又因为M_u＞0，所以

其中

代入可得

因此系统(2) 在(B₁^*，B₂^*)内至少存在一个无免疫平衡点E₁(M_u¹，M_u¹，B¹，0).

下面用反证法证明当v≥δ+μ₂时，E₁是系统(2) 唯一的无免疫平衡点.假设除E₁外仍存在无免疫平衡点E₂(M_u²，M_I²，B²，0)，当v≥δ+μ₂时，由假设条件(H₂)得

若至少存在两个无免疫平衡点，则有g′(B²)≥0，由此产生矛盾.因此，当v≥δ+μ₂时，系统(2) 存在唯一的无免疫平衡点E₁.

类似地，当R₀＞1且v＜δ+μ₂时，代入可得：f(1，0)-g(0)=0且f(0，B₂^*)-g(B₂^*)=-μ₁＜0.当R₀＞1时，

则在(0，B₂^*)内至少存在一个无免疫平衡点E₁(M_u¹，M_I¹，B¹，0).定理得证.

根据基本再生数的定义，可得系统(2) 相应无免疫平衡点E₁处的免疫基本再生数$ {R_1} = \frac{{\rho M_I^1}}{{c{\mu _3}}} $.

定理2 当R₀＜1时，无病平衡点E₀是局部渐近稳定的.

证 考虑系统(2) 在E₀处的雅可比矩阵，易得其对应的特征方程为：

则当R₀＜1时，特征方程(6) 的根均有负实部，无病平衡点E₀是局部渐近稳定的.定理得证.

下面研究系统(2) 在无病平衡点E₀处的分支方向.令

有如下定理3.

定理3

(ⅰ) 当a₄≥0且a₅＜0时，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现后向分支；

(ⅱ) 当a₄≤0且a₅＞0时，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现前向分支；

(ⅲ) 当a₄＞0且a₅＞0时，若N^*＞N，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现后向分支；若N^*＜N，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现前向分支；

(ⅳ) 当a₄＜0且a₅＜0时，若N^*＜N，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现后向分支；若N^*＞N，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现前向分支.

证 设x₁=M_u，x₂=M_I，x₃=B，x₄=T，则系统(2) 化为：

显然R₀=1等价于

考虑系统(8) 在E₀处的雅可比矩阵J(E₀)，

当R₀=1时，J(E₀)的特征方程有一个单重0特征根，且其余特征根均具有负实部.求得对应0特征根的右特征向量ω以及满足ωl=1的左特征向量l如下：

通过计算可得：

应用参考文献[7]的定理4，当a₄＞0且a₅＞0时，若N^*＞N，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现后向分支，即在R₀=1的附近会出现一个不稳定的感染平衡点；若N^*＜N，系统(2) 在无病平衡点E₀处出现前向分支.当a₄≤0且a₅＞0时，显然N^*≤0，则N^*＜N一定成立，所以系统(2) 在无病平衡点E₀处出现前向分支.类似可证其他情况.定理得证.

定理4 当v≥δ+μ₂且R₁＜1时，无免疫平衡点E₁是局部渐近稳定的.

证 考虑系统(2) 在E₁(M_u¹，M_u¹，B¹，0) 处的雅可比矩阵J(E₁)，

其对应特征方程为：

其中，

由系统(2) 的第三个方程知：

因此，ϕ₁＞0，ϕ₁+ϕ₂＞0.由定理1的证明知：当v≥δ+μ₂时，

由此可得a₁＞0，a₂＞0，a₃＞0.又因为：

所以，当v≥δ+μ₂且R₁＜1时，无免疫平衡点E₁是局部渐近稳定的.定理得证.

引理1 若定义在开集D内的广义系统x′=Q(x)满足下面(A₁)-(A₄)4个条件，则这个系统唯一的平衡点x在D内全局渐近稳定^[8-9].

(A₁) 开集D内存在一个紧的吸收集K且K内只存在一个平衡点x；

(A₂) 平衡点x是局部渐近稳定的；

(A₃) 系统满足Poinearé-Bendixson特性；

(A₄) 开集D内的每个周期解都是轨道渐近稳定的.

定理5 当R₁＞1，v≥δ+μ₂且μ₁＞δ时，则一定存在正常数ε，使得系统(2) 的所有解满足：

此外，系统(2) 至少存在一个正平衡点E₃(M_u³，M_I³，B³，T³).

证 令X₀={(M_u(t)，M_I(t)，B(t)，T(t))∈ℝ₊⁴：T(0)＞0}，∂X₀=ℝ₊⁴\X₀.易知X₀是系统的一个正向不变集，∂X₀是一个闭集.考虑系统(2) 的子系统：

由定理1及定理4可知，当v≥δ+μ₂且R₁＜1时，系统(9) 只存在一个局部渐近稳定的平衡点E₁^*(M_u¹，M_u¹，B¹)，因此系统(9) 满足引理1的条件(A₁)，(A₂).由存在使系统(9) 变为竞争系统的矩阵A可得系统(9) 满足条件(A₃)，其中，

利用参考文献[8]的方法可得到对应的g₁(t)，g₂(t)，其中，

当μ₁＞δ时，系统(9) 满足条件(A₄).因此，当R₁＜1，v≥δ+μ₂且μ₁＞δ时，系统(9) 的平衡点E₁^*是全局渐近稳定的.

下面用反证法证明T(t)的持续性.假设系统(2) 存在一组解使得$ \mathop {\lim }\limits_{t \to \infty } T\left( t \right) = 0 $，则该解一定会趋向E₁^*，所以存在t₁＞0和正常数ε，使得当t＞t₁时：

则系统(2) 的最后一个方程有：

当R₁＞1时，存在ε＞0，使得$ \frac{{\rho \left( {{M_{I1}}-\varepsilon } \right)}}{{\varepsilon + c}}-{\mu _3} > 0 $，由式(9) 知当t→∞时T(t)→∞，与假设矛盾.所以T(t)关于(X₀，∂X₀)一致持续，系统(2) 至少存在一个正平衡点E₃(M_u³，M_I³，B³，T³).

此外，若感染发生率函数$\frac{{f\left( {{M_u}, B} \right)}}{{{M_u}}} $关于M_u不减，我们还可推出如下定理.

定理6 当R₀≤1且$ N\frac{{\partial f}}{{\partial B}}\left( {1, 0} \right) \ge \delta $时，无病平衡点E₀是全局渐近稳定的.

证令$ V = N{M_1} + B + \frac{{N\alpha cT}}{\rho }$，当R₀≤1且$ N\frac{{\partial f}}{{\partial B}} $时，由假设条件(H₂)可知：

根据LaSalle不变原理，当t→∞时，(M_I(t)，B(t)，T(t))→(0，0，0)，显然M_u(t)→1.定理得证.

本文同时考虑结核菌胞内和胞外两种增殖方式，研究了带有一般发生率函数的结核病动力学模型，得到结核菌基本再生数R₀和免疫基本再生数R₁.在对模型的探究中，发现分支方向和发生率函数f(M_u，B)及裂解释放量N紧密相关.当结核菌基本再生数R₀小于1时，当发生率函数满足a₄≥0且a₅＜0时，即使结核菌胞外繁殖率v不大于其死亡率μ₂，系统(2) 在无病平衡点E₀处一定会出现后向分支，在R₀=1附近会出现不稳定的感染平衡点.此外，只要R₀大于1，即使v≤μ₂，正平衡点依旧存在，结核菌可以持续生存.若只考虑胞外增殖和双线性发生率^[1-2]，只有当v＞μ₂时，才有可能出现正平衡点和后向分支.我们还得到当v≥δ+μ₂，μ₁＞δ时，若R₁大于1，则系统(2) 至少存在一个细胞免疫为正的感染平衡点，验证了饱和免疫的主要作用是控制被感染的巨噬细胞以及结核菌的数量，达不到完全清除病菌的效果.此外，若感染发生率函数$ \frac{{f\left( {{M_u}, B} \right)}}{{{M_u}}} $关于M_u不减，当R₀≤1且$ N\frac{{\partial f}}{{\partial B}} $时，无病平衡点是全局渐近稳定的.今后可以进一步研究R₀＜1且R₁＞1时正平衡点的存在性和稳定性.