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肺结核是由结核分枝杆菌(结核菌)引起的,对该疾病的研究多集中于它在个体间的传播,而其在体内的发展状况十分重要但研究较少.文献[1]针对体内结核病动态提出如下动力学模型:
其中:Mu(t),MI(t),B(t),T(t)分别表示t时刻体内正常的巨噬细胞的浓度、被感染巨噬细胞的浓度、游离结核菌的浓度和效应T细胞的浓度;Λ表示正常巨噬细胞的生成率;v表示胞外游离结核菌的增殖速率;K表示外部环境对胞外结核菌的最大容纳量;ρ表示效应T细胞的增殖率;Tmax表示外部环境对效应T细胞的最大容纳量;βBMu表示正常巨噬细胞的感染发生率函数;δMuB表示巨噬细胞杀死结核菌的发生率函数;α表示效应T细胞清除感染细胞的速率;μi(i=1,2,3) 分别表示正常巨噬细胞、结核菌和效应T细胞的自然死亡率;σ表示被感染巨噬细胞的裂解死亡率,参考生物背景有μ1<σ.
文献[1-2]研究了平衡点的局部稳定性且出现了后向分支,但它们只考虑结核菌的胞外增殖.实际上,结核菌有两种增殖方式,一种是胞外增殖;另一种是胞内增殖,它可以对吞噬它的巨噬细胞产生慢性感染并在其内部进行增殖,导致细胞裂解,释放出大量的结核菌,引起炎症,形成原始病灶.研究发现胞内增殖是结核菌逃离清除机制得以大量繁殖并在体内保持自身持续的重要方式[3].为了更好地了解结核菌在体内的动态,本文同时考虑结核菌胞内和胞外两种增殖方式,并研究它们对体内结核病进程的影响.此外,研究发现当结核菌对巨噬细胞产生慢性感染时,非线性发生率比双线性发生率更合理[4-5].因此,本文考虑一般发生率函数,推广得到了一个结核病动力学模型,无量纲化为:
其中:N表示被感染的巨噬细胞裂解所释放出结核菌的平均数量,f(Mu,B)是感染发生率函数.此外,T细胞需受抗原MI的刺激才能增殖,而系统(1) 中免疫增加项只和MI有关,不太合理.根据文献[6]将免疫细胞的增殖发生率表示为
$\rho \frac{{T\left( t \right)M_I\left( t \right)}}{{T\left( t \right) + c}} $ ,c表示饱和常数.显然,若不改变免疫增加项,当N=0且f(Mu,B)=βBMu时,系统(2) 就退化到系统(1).对于系统(2),参照生物背景,我们考虑其发生率函数f(Mu,B)满足下列假设:
(H1) f(Mu,B)连续可微;对B≥0,有f(0,B)≡0;对Mu≥0,有f(Mu,0)≡0.
(H2)对任意的Mu>0,B>0,均有
$ \frac{{\partial f\left( {{M_u}, B} \right)}}{{\partial {M_u}}} > 0 $ ;对任意的Mu≥0,B≥0,有$ \frac{{\partial f\left( {{M_u}, B} \right)}}{{\partial B}} \ge 0$ 和$ B\frac{{\partial f\left( {{M_u}, B} \right)}}{{\partial B}}-f\left( {{M_u}, B} \right) \le 0 $ .设:
易证集合Ω是系统(2) 的可行域.本文在可行域Ω内研究系统(2) 的全局动力学性态.
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系统(2) 的无病平衡点为E0(1,0,0,0).应用下一代矩阵的方法[7]得到系统(2) 中结核菌基本再生数为:
令
容易证得:R0>1⇔τ0>1;R0=1⇔τ0=1.
定理1 当v≥δ+μ2时,系统(2) 存在唯一的无免疫平衡点E1(Mu1,MI1,B1,0);当R0>1且v<δ+μ2时,系统(2) 至少存在一个无免疫平衡点E1(Mu1,Mu1,B1,0).
证 对于系统(2),无免疫平衡点满足:
对方程(4) 求解可得:
其中B是满足g(B)>0的正解.
为了满足g(B)>0,当v≥δ+μ2时,则
$ B > 1-\frac{{\delta + {\mu _2}}}{v} = B_1^* $ ;当v<δ+μ2时,任意正数B均可保证g(B)>0.又因为Mu>0,所以其中
代入可得
因此系统(2) 在(B1*,B2*)内至少存在一个无免疫平衡点E1(Mu1,Mu1,B1,0).
下面用反证法证明当v≥δ+μ2时,E1是系统(2) 唯一的无免疫平衡点.假设除E1外仍存在无免疫平衡点E2(Mu2,MI2,B2,0),当v≥δ+μ2时,由假设条件(H2)得
若至少存在两个无免疫平衡点,则有g′(B2)≥0,由此产生矛盾.因此,当v≥δ+μ2时,系统(2) 存在唯一的无免疫平衡点E1.
类似地,当R0>1且v<δ+μ2时,代入可得:f(1,0)-g(0)=0且f(0,B2*)-g(B2*)=-μ1<0.当R0>1时,
则在(0,B2*)内至少存在一个无免疫平衡点E1(Mu1,MI1,B1,0).定理得证.
根据基本再生数的定义,可得系统(2) 相应无免疫平衡点E1处的免疫基本再生数
$ {R_1} = \frac{{\rho M_I^1}}{{c{\mu _3}}} $ .
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定理2 当R0<1时,无病平衡点E0是局部渐近稳定的.
证 考虑系统(2) 在E0处的雅可比矩阵,易得其对应的特征方程为:
则当R0<1时,特征方程(6) 的根均有负实部,无病平衡点E0是局部渐近稳定的.定理得证.
下面研究系统(2) 在无病平衡点E0处的分支方向.令
有如下定理3.
定理3
(ⅰ) 当a4≥0且a5<0时,系统(2) 在无病平衡点E0处出现后向分支;
(ⅱ) 当a4≤0且a5>0时,系统(2) 在无病平衡点E0处出现前向分支;
(ⅲ) 当a4>0且a5>0时,若N*>N,系统(2) 在无病平衡点E0处出现后向分支;若N*<N,系统(2) 在无病平衡点E0处出现前向分支;
(ⅳ) 当a4<0且a5<0时,若N*<N,系统(2) 在无病平衡点E0处出现后向分支;若N*>N,系统(2) 在无病平衡点E0处出现前向分支.
证 设x1=Mu,x2=MI,x3=B,x4=T,则系统(2) 化为:
显然R0=1等价于
考虑系统(8) 在E0处的雅可比矩阵J(E0),
当R0=1时,J(E0)的特征方程有一个单重0特征根,且其余特征根均具有负实部.求得对应0特征根的右特征向量ω以及满足ωl=1的左特征向量l如下:
通过计算可得:
应用参考文献[7]的定理4,当a4>0且a5>0时,若N*>N,系统(2) 在无病平衡点E0处出现后向分支,即在R0=1的附近会出现一个不稳定的感染平衡点;若N*<N,系统(2) 在无病平衡点E0处出现前向分支.当a4≤0且a5>0时,显然N*≤0,则N*<N一定成立,所以系统(2) 在无病平衡点E0处出现前向分支.类似可证其他情况.定理得证.
定理4 当v≥δ+μ2且R1<1时,无免疫平衡点E1是局部渐近稳定的.
证 考虑系统(2) 在E1(Mu1,Mu1,B1,0) 处的雅可比矩阵J(E1),
其对应特征方程为:
其中,
由系统(2) 的第三个方程知:
因此,ϕ1>0,ϕ1+ϕ2>0.由定理1的证明知:当v≥δ+μ2时,
由此可得a1>0,a2>0,a3>0.又因为:
所以,当v≥δ+μ2且R1<1时,无免疫平衡点E1是局部渐近稳定的.定理得证.
引理1 若定义在开集D内的广义系统x′=Q(x)满足下面(A1)-(A4)4个条件,则这个系统唯一的平衡点x在D内全局渐近稳定[8-9].
(A1) 开集D内存在一个紧的吸收集K且K内只存在一个平衡点x;
(A2) 平衡点x是局部渐近稳定的;
(A3) 系统满足Poinearé-Bendixson特性;
(A4) 开集D内的每个周期解都是轨道渐近稳定的.
定理5 当R1>1,v≥δ+μ2且μ1>δ时,则一定存在正常数ε,使得系统(2) 的所有解满足:
此外,系统(2) 至少存在一个正平衡点E3(Mu3,MI3,B3,T3).
证 令X0={(Mu(t),MI(t),B(t),T(t))∈ℝ+4:T(0)>0},∂X0=ℝ+4\X0.易知X0是系统的一个正向不变集,∂X0是一个闭集.考虑系统(2) 的子系统:
由定理1及定理4可知,当v≥δ+μ2且R1<1时,系统(9) 只存在一个局部渐近稳定的平衡点E1*(Mu1,Mu1,B1),因此系统(9) 满足引理1的条件(A1),(A2).由存在使系统(9) 变为竞争系统的矩阵A可得系统(9) 满足条件(A3),其中,
利用参考文献[8]的方法可得到对应的g1(t),g2(t),其中,
当μ1>δ时,系统(9) 满足条件(A4).因此,当R1<1,v≥δ+μ2且μ1>δ时,系统(9) 的平衡点E1*是全局渐近稳定的.
下面用反证法证明T(t)的持续性.假设系统(2) 存在一组解使得
$ \mathop {\lim }\limits_{t \to \infty } T\left( t \right) = 0 $ ,则该解一定会趋向E1*,所以存在t1>0和正常数ε,使得当t>t1时:则系统(2) 的最后一个方程有:
当R1>1时,存在ε>0,使得
$ \frac{{\rho \left( {{M_{I1}}-\varepsilon } \right)}}{{\varepsilon + c}}-{\mu _3} > 0 $ ,由式(9) 知当t→∞时T(t)→∞,与假设矛盾.所以T(t)关于(X0,∂X0)一致持续,系统(2) 至少存在一个正平衡点E3(Mu3,MI3,B3,T3).此外,若感染发生率函数
$\frac{{f\left( {{M_u}, B} \right)}}{{{M_u}}} $ 关于Mu不减,我们还可推出如下定理.定理6 当R0≤1且
$ N\frac{{\partial f}}{{\partial B}}\left( {1, 0} \right) \ge \delta $ 时,无病平衡点E0是全局渐近稳定的.证令
$ V = N{M_1} + B + \frac{{N\alpha cT}}{\rho }$ ,当R0≤1且$ N\frac{{\partial f}}{{\partial B}} $ 时,由假设条件(H2)可知:根据LaSalle不变原理,当t→∞时,(MI(t),B(t),T(t))→(0,0,0),显然Mu(t)→1.定理得证.
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本文同时考虑结核菌胞内和胞外两种增殖方式,研究了带有一般发生率函数的结核病动力学模型,得到结核菌基本再生数R0和免疫基本再生数R1.在对模型的探究中,发现分支方向和发生率函数f(Mu,B)及裂解释放量N紧密相关.当结核菌基本再生数R0小于1时,当发生率函数满足a4≥0且a5<0时,即使结核菌胞外繁殖率v不大于其死亡率μ2,系统(2) 在无病平衡点E0处一定会出现后向分支,在R0=1附近会出现不稳定的感染平衡点.此外,只要R0大于1,即使v≤μ2,正平衡点依旧存在,结核菌可以持续生存.若只考虑胞外增殖和双线性发生率[1-2],只有当v>μ2时,才有可能出现正平衡点和后向分支.我们还得到当v≥δ+μ2,μ1>δ时,若R1大于1,则系统(2) 至少存在一个细胞免疫为正的感染平衡点,验证了饱和免疫的主要作用是控制被感染的巨噬细胞以及结核菌的数量,达不到完全清除病菌的效果.此外,若感染发生率函数
$ \frac{{f\left( {{M_u}, B} \right)}}{{{M_u}}} $ 关于Mu不减,当R0≤1且$ N\frac{{\partial f}}{{\partial B}} $ 时,无病平衡点是全局渐近稳定的.今后可以进一步研究R0<1且R1>1时正平衡点的存在性和稳定性.